新药开发报告：氘代技术领域的确定性分析（61页）

氘代效应不是用 D 简单取代任何一个代谢相关 C-H 键的 H 就能发生的。因实 际中影响生物系统的因素很多，氘代后所导致的代谢及药动学的改变一定程度具 有复杂与不可预测性，真实观察到的氘同位素效应既可能十分明显，也可能微不 足道，也可能导致预料之外的效应。找寻氘代效应明显的氘代分子正是药物开发 中需要解决的关键问题，其过程具备很强的科学探索特征，需要药企对氘代技术 具备真正深刻的理解。在实践中，采用氘代路线往往需要对目标药物进行多个位 点的氘代，再从中选取最优氘代策略。 事实上氘代并非新的新药开发策略，在药物分子上某特定代谢部位用氘取代氢会影 响其代谢的现象早在 1960 年间即已被科学家所认识。但直到近年来，在小分子靶 向化药研发遭遇瓶颈的同时，以 Concert、Auspex、Deuteria、Zelgen 为代表的 Biotech 又重新开始考虑和评价氘代化设计新药的方法，并取得令人鼓舞的结果， 才引起包括大型制药公司在内的国内外医药行业对氘代技术的再次关注。 

从空间看，新墨西哥大学的药物化学家 Graham Timmins 一直研究该领域，他认 为市场上 5%-10%的化药可以被氘代改进。  合理选择正确的目标药物是氘代药物研发成功的关键。而早在上个世纪 60 年代， 虽药物化学家就对氘代药物可能具有不同于原药的药理作用产生了兴趣，但研发 中却对氘代药物目标药物的选择缺乏清晰认识，这成为早期氘代药物研发总遇到 失败的关键原因。  当前，随对氘代药物机理认识深入，药物化学家对氘代药物开发逐渐有了相对明 确的选择和目标，即重点将氘代药物针对性用于改进那些会产生不利代谢物的药 物、在血液中很快被清除的药物、在进入血液循环之前在肠道或肝脏中被过早代 谢清除的药物、会产生药物之间相互作用的药物。常见的开发目标则包括—— 1）改善已上市药物，该策略也是小型制药公司特别喜欢的、实践中具备较高确定 性的策略，典型案例包括对右美沙芬、丁苯那嗪、文拉法辛、吡非尼酮、lisofylline、 ivacaftor、ruxolitinib 等药物的氘代改造。

从氘代技术近年来的应用情况看，在 2009 年，小型生物制药公司 Concert 和大 型制药公司 GSK 的数百万美元研发合同被视为制药行业的变革，促使重新开始 考虑和评价氘代化设计新药的方法。Concert 由 Roger D. Tung 博士于 2006 年 创立，2014 年在美国纳斯达克上市，公司仅 60 余名职员，有超过 50 余个氘代 产品申请美国专利，是氘代药物产品专利最多的企业。公司目前已与多家制药公 司（Jazz、Avanir、Celgene 等）进一步开展了氘代药物的合作研发。 Auspex 同为研发氘代药起家的小型生物制药公司，成立于 2001，2014 年在美 国纳斯达克上市，仅有35名雇员。在 2015年公布了旗下明星氘代产品 SD-809(氘 代丁苯那嗪/氘代四苯喹嗪)的临床 III 期数据后，TEVA 公司斥资 32 亿美元（溢价 率 42%）将其收入囊中。2017 年，Auspex 与 Teva 共同开发的氘代丁苯那嗪（商 品名：Austedo）成为世界上首个被 FDA 批准的氘代药物，可用于治疗亨廷顿舞 蹈症引发的异常不自主运动（HD）。与未氘代的原药相比，AUSTEDO 能显著减 慢代谢过程，半衰期接近非氘代原药的 2 倍，通过降低给药量和用药频率， AUSTEDO 副作用更小，病人的抑郁及自杀倾向减轻，还可抑制戒断反应出现。 2019 年 AUSTEDO 已显著压缩原研品种丁苯那嗪的市场，占据了超过 70%的 市场份额，成为 HD 的主流用药。2020 年 Teva 预计其营收为 6.5 亿美元。