KRAS行业报告：RAS靶点、RAS药物开发、RAS抑制剂、KRAS G12C抑制剂市场（46页）

早在1984年，KRAS被发现是肿瘤驱动基因；然而 KRAS抑制剂（非直接靶向KRAS）的临床直至 2000年代才启动；  随后关于KRAS抑制剂的临床试验开始大量进行， 但大部分都以失败告终； 直至2013年，KRAS药物研发迎来转折点。Kevan M. Shokat团队突破性地发现：KRAS-G12C突变体 蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的 “口袋”。小分子化合物与这个“口袋”结合后 能够将KRAS-G12C突变体“锁死”在失活的构象， 包括Sotorasib的多款KRAS抑制剂均与这个口袋结 合；  2021年5月，安进公司开发的Sotorasib获FDA批准 上市，用于治疗KRAS G12C阳性的经前线治疗复 发的NSCLC患者，成为首个获批的KRAS抑制剂；  经过三十七年的苦苦求索，KRAS终于打破了不可 成药的魔咒；Sotorasib之后，Mirati的Adagrasib处 于临床III期、Silenseed的siG12D处于临床临床II期， KRAS靶点药物迎来爆发期。RAS固定在细胞膜内侧，位于跨膜蛋白 EGFR家族下游，受到EGFR调控； RAS位于众多细胞增长分化调控的通路上 游，如MAPK、PI3K等，通过这些通路调 控基因转录、蛋白翻译、钙信号传导、细 胞生长增殖等关键细胞活动；  

这些信号的调控对于细胞正常的增殖活动 具有直接影响，因此RAS功能与肿瘤的发 生具有强相关性：如果RAS蛋白突变，那 么无论上游EGFR是否出现突变，该细胞 突变成为肿瘤细胞的可能性极高，因此 RAS被认为是非常强的肿瘤驱动靶点， RAS也就成为肿瘤药物靶点中最诱人的一 个。RAS蛋白有两种状态：激活态和失活态，当RAS与GTP结合时，RAS 处于激活态，并向下游传递激活信号；当RAS与GDP结合时，RAS处 于失活态，也无法激活下游通路；  RAS开关状态转变：RAS蛋白通常情况下与GDP结合，处于失活状态， 即“关闭”状态；当RAS被上游EGFR激活后，RAS构型改变，并于 GTP结合，处于激活状态，处于“打开”状态；而RAS本身具有GTP 水解酶活性，可以将GTP水解为GDP，再次回到“关闭”状态；  RAS开关机制：RAS蛋白的switch I和switch II区域是实现开关状态转 变的关键区域，GTP可以同时结合switch I的T35和switch II的G60，将 两者拉近，使其处于激活态构型；而GTP被水解成为GDP后，无法 同时和switch I、II，RAS回到失活态构型； 此外，RAS的激活和失活还需要GEFs和GAPs的协助：鸟嘌呤交换因 子（GEFs）可以催化GTP的结合；GTP酶激活蛋白（GAPs）可以将 GTP的水解速度提升一万倍以上。