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KRAS行业报告:RAS靶点、RAS药物开发、RAS抑制剂、KRAS G12C抑制剂市场(46页)

行业报告下载 2021年08月02日 08:54 6 管理员

早在1984年,KRAS被发现是肿瘤驱动基因;然而 KRAS抑制剂(非直接靶向KRAS)的临床直至 2000年代才启动;  随后关于KRAS抑制剂的临床试验开始大量进行, 但大部分都以失败告终; 直至2013年,KRAS药物研发迎来转折点。Kevan M. Shokat团队突破性地发现:KRAS-G12C突变体 蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的 “口袋”。小分子化合物与这个“口袋”结合后 能够将KRAS-G12C突变体“锁死”在失活的构象, 包括Sotorasib的多款KRAS抑制剂均与这个口袋结 合;  2021年5月,安进公司开发的Sotorasib获FDA批准 上市,用于治疗KRAS G12C阳性的经前线治疗复 发的NSCLC患者,成为首个获批的KRAS抑制剂;  经过三十七年的苦苦求索,KRAS终于打破了不可 成药的魔咒;Sotorasib之后,Mirati的Adagrasib处 于临床III期、Silenseed的siG12D处于临床临床II期, KRAS靶点药物迎来爆发期。RAS固定在细胞膜内侧,位于跨膜蛋白 EGFR家族下游,受到EGFR调控; RAS位于众多细胞增长分化调控的通路上 游,如MAPK、PI3K等,通过这些通路调 控基因转录、蛋白翻译、钙信号传导、细 胞生长增殖等关键细胞活动;  

这些信号的调控对于细胞正常的增殖活动 具有直接影响,因此RAS功能与肿瘤的发 生具有强相关性:如果RAS蛋白突变,那 么无论上游EGFR是否出现突变,该细胞 突变成为肿瘤细胞的可能性极高,因此 RAS被认为是非常强的肿瘤驱动靶点, RAS也就成为肿瘤药物靶点中最诱人的一 个。RAS蛋白有两种状态:激活态和失活态,当RAS与GTP结合时,RAS 处于激活态,并向下游传递激活信号;当RAS与GDP结合时,RAS处 于失活态,也无法激活下游通路;  RAS开关状态转变:RAS蛋白通常情况下与GDP结合,处于失活状态, 即“关闭”状态;当RAS被上游EGFR激活后,RAS构型改变,并于 GTP结合,处于激活状态,处于“打开”状态;而RAS本身具有GTP 水解酶活性,可以将GTP水解为GDP,再次回到“关闭”状态;  RAS开关机制:RAS蛋白的switch I和switch II区域是实现开关状态转 变的关键区域,GTP可以同时结合switch I的T35和switch II的G60,将 两者拉近,使其处于激活态构型;而GTP被水解成为GDP后,无法 同时和switch I、II,RAS回到失活态构型; 此外,RAS的激活和失活还需要GEFs和GAPs的协助:鸟嘌呤交换因 子(GEFs)可以催化GTP的结合;GTP酶激活蛋白(GAPs)可以将 GTP的水解速度提升一万倍以上。

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