呼吸科吸入制剂行业报告：高仿药（70页）

吸入制剂的疗效取决于肺部的沉积量，较理想的颗粒直径为1-5μm。吸入制剂粒子大小在肺部沉降中扮演着重要的角色。若粒子直径小于 1μm，有很高的成分比例被呼出；介于1-5μm时可以达到肺的周边；大于5μm以上时，粒子沉降的位置就会从肺的周边移至传导性气道中； 超过10μm，则沉积于口咽的比例就会增多；10-15μm的粒子容易沉降于鼻腔和咽部。 不同装置类型药物沉积于肺中的比率不尽相同，大部分的气雾吸入系统沉积于肺中的比率约为1-50%。药物沉积量取决于装置类型、病人本 身、药物种类、疾病类型等，除了沉积在肺部以外，会有口咽损失，装置残留损失，和呼气/环境损失等。如Albuterol在pMDI加压定量吸入器 两个喷雾计量200微克药物中，约有20-40微克到达肺部，其余部分在口咽、设备、周围环境中或随呼出的气体排出。 相同药物的不同吸入装置正确使用时具有临床效果等效性。不同的装置不仅肺部沉积不同，肺部给药的名义剂量也不同，但是《chest》期刊 上证明按照正确的使用方法，临床效果等同。以支气管扩张剂Ipratropium为例，SVN的名义剂量较高为0.5mg，而pMDI仅需0.04mg，SVN小 容量喷雾器的名义剂量比pMDI压力定量吸入器多约12倍，按要求使用pMDI或SVN上标示的剂量，可以达到相同的临床效果。

单独使用经典药动学研究不足以评价吸入制剂的生物等效性。局部作用的吸入制剂给药后，首先在呼吸道发挥作用，然后 才进入全身血液循环。如沙美特罗替卡松粉雾剂，吸入后作用于支气管和肺部，而后通过肺泡吸收进入到血液循环中。给 药后在靶组织中的浓度与血药浓度是不同步的，其药动学和效应/毒性器官暴露量之间缺乏相关性，经典药动学研究在吸入 制剂上确实有局限性，需要建立一套新的体系来评估这些吸入仿制药的生物等效性。  美国FDA和欧盟EMA等效性评价标准不同。为了开发安全有效的药物，美国FDA 于20世纪90年代中期提出了集合证据加权 法( weight-of-evidence approach) 来综合评价吸入制剂的全身吸收量和效应 /毒性器官生物等效性，主要包括 :①体外研究； ②药动学研究；③药效学或临床终点研究。FDA 已明确要求首先采用群体生物等效性方法进行体外研究，结合药动学指标 和临床终点指标共同评价仿制制剂的安全性和有效性，吸入仿制药的BE具体是处方和装置相似、体外试验相同、全身暴露 等同以及PD/临床疗效等同等四项全部满足要求后才能确定最终的生物等效性。欧盟EMA要求相对宽松，生物等效性BE通 过条件更多。在体外等同的情况下，不需要做太多的验证试验，只需要满足药学等同或全身暴露等同或PD安全性等同其中 一项就可以确定BE。相信随着装置研究的不断进步，吸入给药的长期安全及生物等效评价会更加完善。