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肺癌研究报告:靶向治疗(53页)

行业报告下载 2019年12月23日 07:02 管理员

对于早期肺癌患者,通过手术切除患者肺部肿瘤能够有效缓解患者的病情,治愈率较高,但是往往很 多患者确诊时癌症已进入晚期阶段,肿瘤开始向全身扩散,这时已经不太适合手术切除,而传统的放疗化 疗对人体损伤极大,且晚期肺癌患者放化疗后预后较差,5 年生存率在 15%-16%。而随着靶向治疗和免疫 治疗的出现,给晚期肺癌患者带来新的希望。可以看出近 20 年来,随着靶向治疗等新的治疗方案的出现, 肺癌患者的死亡率有着明显的下降。特别是免疫疗法的诞生,给癌症治疗带来革命性的变革,未来临床医 生的肿瘤治疗也有了更多的选择。

随着靶向治疗及免疫治疗的出现,癌症诊疗进入全新时期,肿瘤的病理学分型也从之前的组织学分型 进展到分子分型。20 年前,科学家发现很多 NSCLC 中的 EFGR 基因经常发生突变,EGFR 的激活性突变会 导致不受控制的细胞增殖,随着第一代 EGFR 抑制剂 gefitinib、erlotinib 以及 icotinib 的出现,肺癌治疗正式 进入靶向治疗时代。后来科学家逐渐发现一些由突变、易位或扩增而活化的新的驱动基因,这些基因突变 发生在编码对细胞生长、增殖和生存发挥重要作用的受体或胞内蛋白基因,驱动肿瘤的生长。根据吴一龙 教授的研究,中国肺癌患者的主要驱动基因有 EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、BRAF 和 KRAS, 与 NCCN 比较相似。但在突变频率上存在显著差异,中国患者 EGFR 突变率约为 30%,白人患者仅为 15%; 中国肺癌患者 KRAS 突变率约为 5%~10%,白人患者则为 30%,其他突变频率较低的基因没有明显差异。

根据 NCCN 和 CSCO 等指南推荐,目前肺癌靶向用药相关基因主要有 8 个:EGFR、KRAS、HER2、 ALK、ROS1、MET、BRAF 和 RET,19 年 NCCN 新增 NTRK 基因融合。上述靶点主要针对非小细胞肺癌, 小细胞肺癌是一种非常难治的亚型,暂无专门的靶向药可用,而近几年 PD-1 的上市则为小细胞肺癌患者带 来曙光。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因 之一,中国等亚洲国家 EGFR 突变概率达到接近 30%,腺癌更高达 60%左右。EGFR 是一种跨膜受体酪氨 酸激酶,通过与配体 EGF 家族成员之一结合而被激活。EGFR 激活性突变导致酪氨酸激酶结构性激活,下 游通路磷酸化,最终导致不受控制的细胞增殖。EGFR 的 21 号外显子发生的 L858R 点突变和 19 号外显子 的缺失突变是是肺腺癌中最常见的突变,出现于约 90%的患者中,其余属于罕见突变,包括 18 号外显子上 的 G719X、E709X、Del18,19 号外显子上的 Ins19,20 号外显子上的 Ins20、S7681,21 号外显子上的 L861Q 等。

由于 EGFR 在 NSCLC 中过表达,而且其表达水平与恶性预后相关,因此 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI)被开发用于针对 NSCLC 的靶向药物。Gefitinib 是首个被 FDA 批准用于 晚期 NSCLC 的分子靶向药物,在一项被称为 IPASS 的研究中心,gefitinib 在晚期 EGFR 突变阳性的肺腺癌 患者的一线治疗中明显优于标准的双重化疗,可以说 IPASS 研究开启了肺癌靶向治疗的大门,无疑是里程 碑式的研究。紧随其后的 erlotinib、icotinib 相继上市,这类药物的出现使 EGFR 突变型肺癌的总生存期有 效延长。

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