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新药研发过程研究报告(25页)

行业报告下载 2020-08-20 3 管理员

组合化学与高通量筛选:传统化学合成的方式是一次合成一个化合物进行评价,而 组合化学则可以在短时间内合成大量的化合物形成化合物库,其具体做法为将一系 列结构、反应性能接近的化合物构成一个模块(假设其中含有 n 种化合物),与另一 构建模块的 m 种化合物进行反应即可得到 n×m 种化合物,再将之与另一构建模块 的 p 种化合物反应即可得到 n×m×p 种化合物,随着反应步数的增加,化合物数量 将以几何级数增加。因此组合化学方法可以同时制备含大量分子的化合物库,而将 之与高通量筛选技术结合,可极大的加快先导化合物发现和优化的速度。

DNA 编码化合物库(DNA-Encoded Compound Libraries,DEL):DEL 技术的建库原理 也是基于组合化学技术,但在建库的过程中每个分子结构都对应一段 DNA 序列,最 终合成的每个化合物都有一段独特的 DNA 序列与之相链接, 化合物的合成完成后 将所有化合物与靶点蛋白进行相互作用,去除与靶点不结合或结合力较弱的化合物, 将结合力强的化合物所带的 DNA 序列进行 PCR 扩增和测序即可知道相应化合物的结 构,从而筛选出先导化合物。与高通量筛选相比,DEL 在化合物数量、筛选周期及 成本方面拥有较大的优势,DEL 技术下几十亿化合物库已经司空见惯,最新的 DEL 库化合物数量可达 40 万亿。

计算机辅助设计:计算机辅助设计是在靶点功能、靶点空间结构、内源性配基的化 学结构、靶点受点与配基的结合性质等信息的基础上,借助计算机自动构造出结构 和性质与受点互补的配基分子的三维结构,通常按照空间互补和静电互补作用相互 关系等来设计分子。其可以在既有的三维结构数据库中,逐一的寻找符合特定性质 的结构;也可以设计全新的药物分子,根据受点的形状和性质,利用计算机程序直 接设计新的配基分子三维结构。基于配体或底物的分子设计:在靶点三维结构未知的情况下,也可以通过分析对同 一靶点具有活性的生物活性分子的结构,得到三维构效关系模型,通过计算机推测 靶点的空间构型,以此虚拟靶点的三维结构进行药物设计。称之为基于配体/底物结 构的药物设计,具体方法包括 3D-QSAR、药效团模型法等。基于代谢作用:药物进入体内后,会在肝脏内经过 I 相、II 相代谢反应,转化成有利 于排出体外的水溶性代谢产物,药物经过代谢之后一般会失去或降低活性,但也有 部分药物经过代谢之后活性反而提高,这类代谢物也可以作为先导化合物。如解热 镇痛药非那西丁在体内经过代谢后会转化为对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚的解热阵 痛强度强于非那西丁,现在已经作为常用的解热阵痛药物。

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