KRAS行业报告（53页）

行业报告下载 2021年09月07日 07:52 管理员

尽管G12V、G12D突变与G12C相比仅有一个氨基酸的区别，但是G12V、G12D的构象并不存在可供小分子结合的口袋，因此靶向G12C口袋的策略在G12V和G12D突变的KRAS蛋白上行不通，对于不同突变亚型需要采取不同靶向策略。 REVOLUTION MEDICINES开创性地开发了“三复合物” 平台：通过一个伴侣蛋白(亲环蛋白A)与靶蛋白形成复合物，从而人为地创造出一个口袋供小分子抑制剂结合上去，形成一个“靶蛋白-小分子抑制剂-伴侣蛋白”的三复合物。小分子可以直接抑制RAS(ON)蛋白，伴侣蛋白结合上去也可以在空间结构上阻止RAS(ON)蛋白与下游效应蛋白结合、从而抑制下游信号传导。基于该“三元复合物”平台，公司开发了一系列直接靶向不同突变亚型的药物，而且不同于G12C抑制剂（如Sotorasib和 Adagrasib）只能与RAS(OFF)蛋白激活，该平台药物可以结合RAS(ON)蛋白，因此理论上起效速度快于G12C抑制剂、起效剂量低于G12C抑制剂，故理论上安全性更优。目前该平台上RMC-6291和RMC-6236（分别靶向KRAS G12C(ON)和KRAS G12V/D(ON)蛋白）正处于IND阶段。另一条RAS抑制思路是通过阻遏RAS蛋白与上游（如SOS）及下游效应蛋白（如RAF、MEK等）的结合，来抑制突变型RAS蛋白引起的下游通路的过度激活，从而达到抑癌作用。

以SOS::RAS抑制剂为例，研究者发现DCAI口袋是SOS1与RAS结合的关键位点。DCAI可以微弱抑制由SOS1蛋白介导的RAS核苷酸交换，共晶分析显示DCAI结合在KRAS的α2螺旋以及β折叠中间的一个口袋上，这个口袋也被称为DCAI口袋，结合在这个口袋的小分子可以抑制RAS和SOS1蛋白的结合，从而抑制SOS1介导的RAS由结合 GDP向GTP的转化，将RAS锁定在GDP结合的失活态。代表药物如Boehringer的BI 2852。由于DCAI口袋广泛存在于野生RAS蛋白中，因此这些小分子并不具有突变型RAS蛋白的选择性，使得它们存在较大的毒性。与DCAI结合小分子类似，其他机制的泛RAS抑制剂也存在类似毒性问题。EGFR激活RAS蛋白过程中需要SOS1、GRB2、SHP2蛋白的协助，因此靶向这些辅助蛋白的抑制剂也成为研究者的开发路线之一。 EGFR与受体结合后发生二聚化，其后通过自我磷酸化自我激活，然后招募SOS1蛋白来到细胞质膜上与自己结合；然而 SOS1蛋白结构域与EGFR结构域不匹配，需要GRB2蛋白帮助（ GRB2 作用类似于转换插头，将不配套的SOS与EGFR结合），EGFR-GRB2-SOS1三者形成复合体，SOS1具备GEF能力，可以将与RAS结合的GDP交换出来，允许RAS与GTP结合，从而激活RAS蛋白；SHP2蛋白的作用目前不甚清晰，但是有假说认为SHP2是作为骨架蛋白，将GRB2和SOS1蛋白结合其上，同时还可以提高核苷酸交换速率。

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