糖尿病用药研究报告：GLP-1受体激动剂（44页）

行业报告下载 2019年04月30日 07:01 管理员

GLP-1 受体激动剂简介及其生物学作用。GLP-1（胰高血糖素样肽-1，Glucagon-like peptdie-1）是由人胰岛高血糖素基因编码并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，属于肠促胰岛素家族，其分泌受进食活动调节，具有血糖浓度依赖性降糖效应。GLP-1和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）是两种主要的肠促胰岛素，其中前者在2型糖尿病患者（甚至是糖耐量受损人群）中分泌明显减少，因而成为重要的治疗靶标。

GLP-1受体激动剂是基于细胞内吞机制的药物开发范例。GLP-1受体属于B型G蛋白偶联受体家族，GLP-1即配体与受体结合后激活腺苷酸环化酶（AC），从而刺激第二信使cAMP生成而激活下游信号通路。研究表明，GLP-1或其类似物与GLP-1受体结合后快速发生受体介导的细胞内吞，从而将配体内吞入细胞，内吞的快慢及内吞率与配体活性成正比。内吞后，受体仍可再循环回到细胞表面或在细胞内被降解，从而终止由受体引起的下游信号通路转导即受体脱敏，而配体则在细胞内被降解使得血药浓度快速下降，最终导致药效减弱。因此，为了延长药物的疗效时间，可基于适当降低GLP-1激动剂的活性或同时抵抗DPP-4的降解作用。

GLP-1 受体激动剂的研发历程：短效→长效→口服。自1987年发现GLP-1可促进胰岛素分泌后，其成药性有了理论基础。1992年，有研究者在墨西哥巨蜥蜴的唾液中分离得到一种含39个氨基酸，与GLP-1同源性高达53%的多肽即肠促胰岛素类似物Exendin-4，具有GLP-1受体激动活性且半衰期长。2005年第一个GLP-1受体激动剂艾塞那肽获批上市，是Exendin-4的化学合成形式，每天2次皮下注射用于治疗2型糖尿病。2009年一天注射一次的利拉鲁肽获批上市，2014年获批减肥适应症并于2016年获批心血管受益适应症。随后一周一次的长效剂型的艾塞那肽微球、度拉糖肽、阿必鲁肽、索马鲁肽相继获批，大大提升了患者的依从性。此外，2016年11月诺和诺德与赛诺菲的“GLP-1受体激动剂+基础胰岛素”复方Xultophy（德谷胰岛素+利拉鲁肽）与Soliqua（甘精胰岛素+利司那肽）相继获批上市，每天皮下注射一次用于治疗2型糖尿病。