抗体偶联药物（ADC）行业报告：靶向递送毒性小分子（30页）

行业报告下载 2019年12月03日 07:18 管理员

ADC 类药物的技术关键要点：毒性小分子选择：由于 ADC 的小分子要求高毒性、亲和性，同时要对多药耐药蛋白（MDR1）介导的外排的低敏感性，导致适用的分子较少，目前多为 auristatins 和 maytansinoids 家族的衍生物，其他小分子的研发多以失败告终。 Linker 设计：连接抗体和毒素的 linker 必须在血液循环中保持稳定，以免毒性小分子释放到血液中产生严重不良反应，而进入癌细胞后又必须有效释放毒性小分子进行杀伤。第二代 ADC 所采用的马来酰亚胺类 linker有在血清中早期解离的风险，因而第三代ADC对该风险进行改良。抗体改造：对 IgG 分子进行改造以使其适合连接药物，并获得尽可能高的均一性。传统 ADC 所采用的 TDC 技术（THIOMAB drug conjugates）有在血液中解离的风险，因而该问题成为新一代 ADC 需要重点解决的技术关键。

Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine)是由靶向 HER2 的曲妥珠单抗，与微管抑制剂 DM1（一种美登素衍生物）通过 MCC linker 连接而成的 ADC 药物。其中曲妥珠单抗通过 CHO 细胞表达，MCC 与 DM1 通过化学合成方法生产，平均每个抗体上连接 3.5 个 DM1。该药物于 2013 年获 FDA 批准上市，原研企业为罗氏旗下的 Genentech。目前，罗氏已经凭借曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+Kadcyla 完备构建了包含新辅助/辅助/一线/二线全流程的抗 HER2 靶向治疗，其中 Kadcyla 即定位于早期剩余侵袭性病灶的辅助治疗和转移性患者的二线治疗，竞争格局良好，临床刚需强劲。在 EMILIA 临床试验（NCT00829166）中，991 名 HER2 阳性、不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者在接受过前线的紫杉类和曲妥珠单抗治疗后，分别接受 Kadcyla 或拉帕替尼联用卡培他滨的治疗，结果显示，Kadcyla 组 vs.拉帕+卡培组获得更优的治疗效果： PFS：9.6 个月 vs.6.4 个月，p<0.0001，提升 3.2 个月； OS：30.9 个月 vs.25.1 个月，p=0.0006，提升 5.8 个月。该试验结果表明，Kadcyla 相比拉帕替尼+卡培他滨有更优秀的 HER2 阳性乳腺癌二线治疗获益，奠定了其临床治疗的强势基础。

我们对国内 HER2-ADC 类药物的市场空间进行测算，关键假设： 1) 根据《2015 年中国恶性肿瘤流行情况分析》，我国乳腺癌发病人数为 30.4 万人/年； 2) 乳腺癌中 HER2 阳性的比例约为 25%； 3) 乳腺癌早期发现比例相对较高，假设可手术/不可手术的比例为 60%/40%； 4) 未来随着国产抗 HER2 药物陆续上市和医保覆盖，抗 HER2 治疗的渗透率将逐步提升，假设达到 90%。