肺癌研究报告：靶向治疗（53页）

行业报告下载 2019年12月23日 07:02 管理员

对于早期肺癌患者，通过手术切除患者肺部肿瘤能够有效缓解患者的病情，治愈率较高，但是往往很多患者确诊时癌症已进入晚期阶段，肿瘤开始向全身扩散，这时已经不太适合手术切除，而传统的放疗化疗对人体损伤极大，且晚期肺癌患者放化疗后预后较差，5 年生存率在 15%-16%。而随着靶向治疗和免疫治疗的出现，给晚期肺癌患者带来新的希望。可以看出近 20 年来，随着靶向治疗等新的治疗方案的出现，肺癌患者的死亡率有着明显的下降。特别是免疫疗法的诞生，给癌症治疗带来革命性的变革，未来临床医生的肿瘤治疗也有了更多的选择。

随着靶向治疗及免疫治疗的出现，癌症诊疗进入全新时期，肿瘤的病理学分型也从之前的组织学分型进展到分子分型。20 年前，科学家发现很多 NSCLC 中的 EFGR 基因经常发生突变，EGFR 的激活性突变会导致不受控制的细胞增殖，随着第一代 EGFR 抑制剂 gefitinib、erlotinib 以及 icotinib 的出现，肺癌治疗正式进入靶向治疗时代。后来科学家逐渐发现一些由突变、易位或扩增而活化的新的驱动基因，这些基因突变发生在编码对细胞生长、增殖和生存发挥重要作用的受体或胞内蛋白基因，驱动肿瘤的生长。根据吴一龙教授的研究，中国肺癌患者的主要驱动基因有 EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、BRAF 和 KRAS，与 NCCN 比较相似。但在突变频率上存在显著差异，中国患者 EGFR 突变率约为 30%，白人患者仅为 15%；中国肺癌患者 KRAS 突变率约为 5%~10%，白人患者则为 30%，其他突变频率较低的基因没有明显差异。

根据 NCCN 和 CSCO 等指南推荐，目前肺癌靶向用药相关基因主要有 8 个：EGFR、KRAS、HER2、 ALK、ROS1、MET、BRAF 和 RET，19 年 NCCN 新增 NTRK 基因融合。上述靶点主要针对非小细胞肺癌，小细胞肺癌是一种非常难治的亚型，暂无专门的靶向药可用，而近几年 PD-1 的上市则为小细胞肺癌患者带来曙光。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因之一，中国等亚洲国家 EGFR 突变概率达到接近 30%，腺癌更高达 60%左右。EGFR 是一种跨膜受体酪氨酸激酶，通过与配体 EGF 家族成员之一结合而被激活。EGFR 激活性突变导致酪氨酸激酶结构性激活，下游通路磷酸化，最终导致不受控制的细胞增殖。EGFR 的 21 号外显子发生的 L858R 点突变和 19 号外显子的缺失突变是是肺腺癌中最常见的突变，出现于约 90%的患者中，其余属于罕见突变，包括 18 号外显子上的 G719X、E709X、Del18，19 号外显子上的 Ins19，20 号外显子上的 Ins20、S7681，21 号外显子上的 L861Q 等。

由于 EGFR 在 NSCLC 中过表达，而且其表达水平与恶性预后相关，因此 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）被开发用于针对 NSCLC 的靶向药物。Gefitinib 是首个被 FDA 批准用于晚期 NSCLC 的分子靶向药物，在一项被称为 IPASS 的研究中心，gefitinib 在晚期 EGFR 突变阳性的肺腺癌患者的一线治疗中明显优于标准的双重化疗，可以说 IPASS 研究开启了肺癌靶向治疗的大门，无疑是里程碑式的研究。紧随其后的 erlotinib、icotinib 相继上市，这类药物的出现使 EGFR 突变型肺癌的总生存期有效延长。

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