药物临床前研究过程报告（105页）

行业报告下载 2020年10月19日 08:41 管理员

选定一种潜在的可治疗性疾病作为研究目标之后，就需要识别与疾病相关的靶分子，即确定有特殊生物活性且有潜在治疗作用的分子（通常是蛋白质）。鉴定出在普通及特殊细胞中起关键作用的多种蛋白，形成如何调节特定的疾病相关蛋白的功能的假说。这些假说的基础可以是一个科学理论，也可能是由特殊疾病组织的基因分析所获得的信息。建立假说的过程称为靶点确认。根据人类基因组学计划研究成果估计，人体内可能的药物作用靶点大约有5000个以上，更多的药物作用靶点有待于进一步挖掘。靶基因和靶蛋白与疾病间的关系尚不清楚，但是作为潜在的药物靶点并不影响其对小分子配体的亲和选择作用，在疾病细胞或动物模型的活性检测及临床研究中可以进一步了解靶点与疾病间的关系，实现对靶基因或蛋白的功能分析，从分子水平上揭示疾病机理及其治疗机制。

与受体结合，大多数临床应用的药物属于此类，产生生物活性的类型和强度主要是因为药物分子与特异的生物大分子在空间发生互补的相互作用或复合而发挥药理作用，主要包括受体、酶、离子通道、转运体、核酸等。这些大分子是现代新药研究与开发的关键，需要寻找、确定和制备药物筛选靶点。蛋白质组学主要是寻找小分子作用的蛋白质，分离纯化，确定小分子的靶标，为其作用方式提供直接证据。蛋白质差异表达的应用化学小分子作用前后细胞蛋白质的种类和数量发生了变化，通过对差异表达的检测可以估计小分子的作用方式，筛选出相应靶标。蛋白质亲和特性的应用亲和纯化是利用生物分子间的特异性结合进行蛋白质的分离和纯化。利用蛋白质亲和特性研究药物与靶蛋白的结合，需要对药物分子进行构效关系研究，但无需了解药物与靶蛋白之间可能发生的某些特定的细胞或生化反应。研究可能受药物小分子衍生产物的限制,合适的作为阴性对照的化学小分子药物也较难得到。

基因组学方法主要分析化学小分子对基因组表达水平的影响，获得小分子作用的特征表达谱，通过分析确定分子靶标。但由于基因表达与蛋白质表达之间的对应关系存在一定的不确定性，不能直接确定药物靶标，因此存在一定的局限性。药物发现中的靶点选择过程是由科学、医学、市场、法规及战略性思考间的复杂平衡。药物失败的一个主要原因就是开发初期对药物靶点生物学功能的认识不足或错误理解。因此，确定靶点，识别并确认其生理学、病理学特征是药物开发阶段极其重要的一个部分。

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