医药生物行业报告：小核酸赛道（48页）

小核酸药物开发过程中最大的难题是避免快速被降解并精准进入靶向细胞发挥治疗功能。 在药物设计与合成方面，目前国内外均有相当成熟的技术，随着基因测序技术的发展，测序成 本降低，为小核酸药物产业化提供了可能。在小核酸药物的开发过程中最大的难点是向病人注 射小核酸药物后，药物如何在体内存留足够长的时间、并精准进入靶向细胞发挥治疗功能，同 时最大程度的避免误伤正常细胞。化学修饰与递送系统的技术突破推动小核酸药物产业化进程。小核酸在血液中不稳定极 易被降解，同时可能会触发人体免疫应答反应，并且不易穿过细胞膜进入细胞。

因此，小核酸 药物进入人体发挥治疗作用需要克服几个关键问题：（1）如何避免入血后被快速清除并延长 半衰期；（2）如何避免被核酸酶降解；（3）如何提高组织渗透性，靶向目标细胞并提高细胞 摄取效率；（4）如何有效地实现内涵体逃逸。随着技术突破，部分难题目前得到较好的解决 办法，其中化学修饰可以避免核酸药物被核酸酶降解并延长半衰期，高效安全的递送系统可以 使核酸药物精准的靶向目标细胞并提高细胞摄取效率，使核酸药物发挥治疗功能。 1. 化学修饰技术增强小核酸药物在血液中的稳定性并降低免疫原性 核酸在体内不稳定，进入血液之后极易被核酸酶降解，且容易通过肾脏清除，半衰期短， 同时外源的核酸分子具有免疫原性，容易引起人体的免疫反应。

化学修饰技术可以较好地解决 上述问题，目前常用的核苷酸化学修饰技术包括磷酸骨架（硫代磷酸 PS）、核糖（对核糖结 构中 2 位的羟基/氢进行改造，如 2’-OME，2’-F）、核糖五元环改造（如 LNA、PNA、PMO 等）、碱基（胞嘧啶甲基化）、核苷酸练末端改造（3’端添加反式胸苷）。常见核酸药物化 学修饰技术如下图所示。