KRAS行业报告：RAS靶点、RAS药物开发、RAS抑制剂、KRAS G12C抑制剂市场（46页）

行业报告下载 2021年08月02日 08:54 管理员

早在1984年，KRAS被发现是肿瘤驱动基因；然而 KRAS抑制剂（非直接靶向KRAS）的临床直至 2000年代才启动；随后关于KRAS抑制剂的临床试验开始大量进行，但大部分都以失败告终；直至2013年，KRAS药物研发迎来转折点。Kevan M. Shokat团队突破性地发现：KRAS-G12C突变体蛋白上面存在着一个可以与小分子药物结合的 “口袋”。小分子化合物与这个“口袋”结合后能够将KRAS-G12C突变体“锁死”在失活的构象，包括Sotorasib的多款KRAS抑制剂均与这个口袋结合； 2021年5月，安进公司开发的Sotorasib获FDA批准上市，用于治疗KRAS G12C阳性的经前线治疗复发的NSCLC患者，成为首个获批的KRAS抑制剂；经过三十七年的苦苦求索，KRAS终于打破了不可成药的魔咒；Sotorasib之后，Mirati的Adagrasib处于临床III期、Silenseed的siG12D处于临床临床II期， KRAS靶点药物迎来爆发期。RAS固定在细胞膜内侧，位于跨膜蛋白 EGFR家族下游，受到EGFR调控； RAS位于众多细胞增长分化调控的通路上游，如MAPK、PI3K等，通过这些通路调控基因转录、蛋白翻译、钙信号传导、细胞生长增殖等关键细胞活动；

这些信号的调控对于细胞正常的增殖活动具有直接影响，因此RAS功能与肿瘤的发生具有强相关性：如果RAS蛋白突变，那么无论上游EGFR是否出现突变，该细胞突变成为肿瘤细胞的可能性极高，因此 RAS被认为是非常强的肿瘤驱动靶点， RAS也就成为肿瘤药物靶点中最诱人的一个。RAS蛋白有两种状态：激活态和失活态，当RAS与GTP结合时，RAS 处于激活态，并向下游传递激活信号；当RAS与GDP结合时，RAS处于失活态，也无法激活下游通路； RAS开关状态转变：RAS蛋白通常情况下与GDP结合，处于失活状态，即“关闭”状态；当RAS被上游EGFR激活后，RAS构型改变，并于 GTP结合，处于激活状态，处于“打开”状态；而RAS本身具有GTP 水解酶活性，可以将GTP水解为GDP，再次回到“关闭”状态； RAS开关机制：RAS蛋白的switch I和switch II区域是实现开关状态转变的关键区域，GTP可以同时结合switch I的T35和switch II的G60，将两者拉近，使其处于激活态构型；而GTP被水解成为GDP后，无法同时和switch I、II，RAS回到失活态构型；此外，RAS的激活和失活还需要GEFs和GAPs的协助：鸟嘌呤交换因子（GEFs）可以催化GTP的结合；GTP酶激活蛋白（GAPs）可以将 GTP的水解速度提升一万倍以上。