新冠药物产业链报告：中西治疗方案结合（47页）

新冠病毒是一种易繁殖、繁殖快且容易突变的 RNA 病毒，新型冠状病毒主要的 传播途径还是呼吸道飞沫传播和接触传播，气溶胶和粪—口等传播途径尚待进一步 明确。通过流行病学调查显示，病例多可以追踪到与确诊的病例有过近距离密切接 触的情况。其突变在全球范围内每个月都会发生 2—3 个，2021 年 5 月，世卫就开始 用希腊字母为新冠毒株命名，到目前已命名 11 种变异毒株，其中主要的变异毒株被 分为 5 种，分别为 Alpha、Beta、Gamma、Delta 和 Omicron。总体上看，变异后的新 冠毒株有变异速度加快，传染性成倍增强的特点，并且已具备免疫逃逸能力，全球 疫情的防控形势刻不容缓。新冠小分子药物涵盖多个靶点，主要为 RdRP 抑制剂（默沙东的 Molnupiravir）， 3CL 蛋白酶抑制剂（辉瑞的 Paxlovid）。 RNA 聚合酶抑制剂： RdRP 也称为 RNA 依赖的 RNA 聚合酶，在 RNA 病毒基因组复制和转录过程中 发挥关键作用。

由于人体的 RNA 聚合酶没有 RdRP 活性，所以靶向病毒 RdRP 的小 分子药物并不会威胁宿主细胞的生理活动。因此，RdRP 是一个更可靠的重要抗病毒 药物靶标。 以默沙东公司和合作伙伴 Ridgeback 研制的 Molnupiravir 的作用机制为例： Molnupiravir 的活性形式为 NHC-triphosphate(β-D-N4-羟基胞苷（NHC）-三磷酸)， 这是一种病毒聚合酶的弱底物替代物。当患者使用药物时，SARS-Cov-2 病毒 RdRP会错误使用 NHC-triphosphate，使其替代三磷酸胞嘧啶核苷酸或三磷酸尿嘧啶核苷酸。 随后，SARS-Cov-2 病毒 RdRP 以混入 NHC-triphosphate 的 RNA 作为模板进行复制， NHC 会介导大量碱基 A 或 G 插入模板与其发生配对，致使 RNA 产物发生突变。SARS-CoV-2 病毒基因组的蛋白类型划分为 3 类：非结构蛋白（3CL 蛋白酶 （Mpro）、木瓜蛋白酶样蛋白酶 PLpro 等）、结构蛋白（Spike、Envelope 等）和辅助 蛋白。其中，3CL 蛋白酶负责多聚蛋白多个位点的切割，以产生对病毒生存、繁殖 至关重要的蛋白。值得注意的是，Mpro 在不同冠状病毒中保持结构上的高度保守性， 在人体中也不具有同源蛋白。因此，靶向 Mpro 的蛋白酶抑制剂不容易伤害其他蛋 白，有更高的安全性和有效性。辉瑞的 Paxlovid 即借助靶点 Mpro 抑制病毒需求的相 关蛋白的形成，有效阻止病毒复制。