医药行业报告：GLP-1RA引领全球降糖减重（87页）

行业报告下载 2023年10月29日 08:29 管理员

GLP-1 RA可分为短效和长效。长效半衰期更长，通常可一周一次注射，不仅能作用于胰脏提高胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放降低餐后血糖，还能有效降低空腹血糖，并且减重效果更佳；短效GLP-1的半衰期较短，更有利于降低胃排空速度，能够更好地控制餐后血糖。另外长效和短效都能作用于中枢神经系统，可以降低食欲，但短效的胃肠道不良反应更强。蛋白质修饰技术成为延长半衰期的关键。天然GLP-1主要经过3种途径代谢：肝脏、肾脏以及被二肽基肽酶(DPP-4)降解。二肽基肽酶(DPP-4)降解只需1-2min，为了使外源性GLP-1制剂不易被DPP-4降解，GLP-1 RA采取不同的蛋白质修饰技术或者改变剂型延缓半衰期：短效的GLP-1RA通过改变第2或3个N端位置的氨基酸（如艾塞那肽和利司那肽），可以降低其被DPP- 4酶清除的可能，但仍然有被肾清除的可能，目前长效的GLP-1修饰技术包括：脂肪酸链修饰（利拉鲁肽和司美格鲁肽）、融合Fc片段技术（度拉糖肽）、PEG修饰技术（洛塞那肽）。

此外，PLGA微球技术通过改变药物剂型达到药物缓慢释放（艾塞那肽微球）。2005年全球首款GLP-1RA艾塞那肽在美国上市。其源自美洲毒蜥唾液腺分泌的天然GLP-1样多肽Exendin-4，与人GLP-1同源性为53%；2009年第一款人源性GLP-1类似物利拉鲁肽上市，与人GLP-1具有97%的结构同源性，但通过结构修饰显著延长了半衰期，为首款每日给药一次的长效GLP-1RA。此后多款GLP-1RA被研发并投入临床，直至每周给药一次的超长效GLP-1RA面世。国内目前获批上市的此类药物：1）短效GLP-1RA：如艾塞那肽、贝那鲁肽、利司那肽；2）长效GLP-1RA：如利拉鲁肽；3）超长效（周制剂）GLP-1RA：如度拉糖肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽微球。从分子结构角度分类，GLP-1RA 可分为Exendin-4（动物源性GLP-1）及其衍生物和人源性GLP-1及其衍生物两类。不同GLP-1RA在药物结构、药代动力学特征上存在较大差别，也带来不同临床获益。