呼吸科吸入制剂行业报告：高仿药（70页）

行业报告下载 2019年10月29日 07:55 管理员

吸入制剂的疗效取决于肺部的沉积量，较理想的颗粒直径为1-5μm。吸入制剂粒子大小在肺部沉降中扮演着重要的角色。若粒子直径小于 1μm，有很高的成分比例被呼出；介于1-5μm时可以达到肺的周边；大于5μm以上时，粒子沉降的位置就会从肺的周边移至传导性气道中；超过10μm，则沉积于口咽的比例就会增多；10-15μm的粒子容易沉降于鼻腔和咽部。不同装置类型药物沉积于肺中的比率不尽相同，大部分的气雾吸入系统沉积于肺中的比率约为1-50%。药物沉积量取决于装置类型、病人本身、药物种类、疾病类型等，除了沉积在肺部以外，会有口咽损失，装置残留损失，和呼气/环境损失等。如Albuterol在pMDI加压定量吸入器两个喷雾计量200微克药物中，约有20-40微克到达肺部，其余部分在口咽、设备、周围环境中或随呼出的气体排出。相同药物的不同吸入装置正确使用时具有临床效果等效性。不同的装置不仅肺部沉积不同，肺部给药的名义剂量也不同，但是《chest》期刊上证明按照正确的使用方法，临床效果等同。以支气管扩张剂Ipratropium为例，SVN的名义剂量较高为0.5mg，而pMDI仅需0.04mg，SVN小容量喷雾器的名义剂量比pMDI压力定量吸入器多约12倍，按要求使用pMDI或SVN上标示的剂量，可以达到相同的临床效果。

单独使用经典药动学研究不足以评价吸入制剂的生物等效性。局部作用的吸入制剂给药后，首先在呼吸道发挥作用，然后才进入全身血液循环。如沙美特罗替卡松粉雾剂，吸入后作用于支气管和肺部，而后通过肺泡吸收进入到血液循环中。给药后在靶组织中的浓度与血药浓度是不同步的，其药动学和效应/毒性器官暴露量之间缺乏相关性，经典药动学研究在吸入制剂上确实有局限性，需要建立一套新的体系来评估这些吸入仿制药的生物等效性。美国FDA和欧盟EMA等效性评价标准不同。为了开发安全有效的药物，美国FDA 于20世纪90年代中期提出了集合证据加权法( weight-of-evidence approach) 来综合评价吸入制剂的全身吸收量和效应 /毒性器官生物等效性，主要包括 :①体外研究； ②药动学研究；③药效学或临床终点研究。FDA 已明确要求首先采用群体生物等效性方法进行体外研究，结合药动学指标和临床终点指标共同评价仿制制剂的安全性和有效性，吸入仿制药的BE具体是处方和装置相似、体外试验相同、全身暴露等同以及PD/临床疗效等同等四项全部满足要求后才能确定最终的生物等效性。欧盟EMA要求相对宽松，生物等效性BE通过条件更多。在体外等同的情况下，不需要做太多的验证试验，只需要满足药学等同或全身暴露等同或PD安全性等同其中一项就可以确定BE。相信随着装置研究的不断进步，吸入给药的长期安全及生物等效评价会更加完善。