创新药行业报告：适应症横跨多个癌种，PARP抑制剂前景广阔（21页）

行业报告下载 2020年03月26日 07:58 管理员

当细胞内 PARP 被抑制时会引起其内部大量 SSBs 不能及时修复而堆积，未被修复的 SSBs 会引发到达此处的复制叉的崩解并由此产生大量的 DSBs，这些有着很强细胞毒性的 DSBs 在正常细胞内可以通过由 BRCA1 及 BRCA2 等因子共同参与介导的 HRR 进行及时准确地修复；而在 BRCA1/2 缺陷性细胞内，由于没有了 HRR 这一重要途径，DSBs 无法修复，或者最多由容易出错的 NHEJ 修复，细胞死亡的概率大大增加。此外研究者还发现，PARP 抑制剂对 PARP 还有诱捕作用（PARP trapping），PARP 抑制剂与 PARP 竞争性结合后，会导致与受损 DNA 结合的 PARP 困在 DNA 上无法脱离，同时直接造成其他 DNA 修复蛋白无法结合，最终导致 DNA 断裂无法修复，甚至从单链断裂变成双链断裂，导致细胞死亡。

因此，PARP 和 BRCA 是合成致死的关系，对于 BRCA1/2 突变性肿瘤患者来说，由于只有其肿瘤细胞带有 BRCA1/2 的两个等位基因的共同突变，DNA 双链断裂的同源重组路径失效；而其他正常体细胞都还保留了另外一个可发挥正常功能的野生型等位基因，同源重组修复仍可发挥作用；根据合成致死原理，PARP 抑制剂可以选择性地杀伤肿瘤细胞而对正常体细胞不产生影响。 HRR 基因突变出现在多种肿瘤中，PARP 抑制剂有成为广谱抗癌药的潜力。理论上，针对 HRR 缺陷的患者，均可以通过 PARP 抑制剂阻断单链修复途径，利用合成致死原理杀伤肿瘤细胞。HRR 基因突变在多种肿瘤患者中出现，其中卵巢癌、胃癌、乳腺癌等患者中最为常见，在美国卵巢浆液性囊腺癌患者中，存在同源重组基因突变的比例超过 20%，在胃癌、乳腺癌、肾癌、宫颈癌、肺癌、肝癌等多各癌种患者中都有一定比例的突变率，因此，PARP 抑制剂在多各癌种中都有可能发挥作用。

上市之路坎坷，PARP 抑制剂成功实现商业化。合成致死概念自 1946 年提出以来，逐步成为肿瘤治疗的热门研究方向之一，2005 年，PARP 抑制剂与 BRCA 基因突变的“合成致死”效应被证实后，针对 PARP 抑制剂靶向治疗 BRCA 突变的肿瘤的研究涌现；但在 2011 年，被寄予厚望的赛诺菲 Iniparib 治疗三阴乳腺癌的 III 期临床试验失败，奥拉帕利针对复发性卵巢癌维持治疗的 II 期临床中期数据显示其在总生存期上也无明显优势，严重打击了 PARP 抑制剂的研发热情，多个药企暂停 PARP 抑制剂的研究。后来发现 Iniparib 失败的主要原因是其抑制 PARP 的作用并不明显，并不是真正的 PARP 抑制剂，PARP 抑制剂希望重燃。奥拉帕利 II 期结果不佳的原因可能是入组患者人群较为广泛，通过对亚组的分析，阿斯利康继续推进针对 BRCA 突变患者亚组的 III 期研究。最终，2014 年 PARP 抑制剂“死而复生”，阿斯利康的奥拉帕利获 FDA 批准用于 BRCA 突变卵巢癌三线及以上治疗，成为全球首个按合成致死理念设计并获批的 PARP 抑制剂。此后多个 PARP 抑制剂获批上市， PARP 抑制剂已成为乳腺癌、卵巢癌等疾病药物研发的热门方向，与其他疗法联合上也很有前景，是多个国内药企的热门研究领域。