基因治疗市场研究报告（36页）

基因治疗与单抗药物都属于典型的技术驱动行业，随着递送系统在基因疗法中应 用的逐渐成熟，基因治疗药物转化的壁垒被逐步攻破。2013－2017 年，全球基因 治疗专利数量首次超越论文数量，意味着基因治疗迈入技术成果转化的发展阶段。 2017 年 FDA 批准了首个 CAR-T 疗法产品 Kymriah，次年批准了第一个 siRNA 产品 Onpattro，且已上市产品的 65%都是 2017 年之后批准的，意味着基因治疗已经走 到成功商业化和临床获益的爆发点。对标 2002 年第一个全人源单抗药物 Adalimumab 上市节点，我们判断基因疗法处于腾飞的拐点。不同于传统小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控，基因治疗可在基因水 平发挥作用，因此对于致病基因清晰而蛋白质水平难以成药的靶点具有独特优势， 如 RAS、AKT、MYC 等。以 KRAS 靶点为例，KRAS 在细胞生长的信号调控中起到 枢纽作用：上承来自 EGFR、HER2、ErB3／4 等细胞表面受体的信号，下启 PI３K、 RAF 等多个信号通路。

统计发现 KRAS 基因突变出现在许多肿瘤中，尤其 是胰腺癌（95%）、结直肠癌（52%）和肺腺癌（31%）中有高比例的 KRAS 基因突 变。因此 KRAS 被认为是抗肿瘤的关键靶点。KRAS 属于 RAS 基因家族，该家族中还有 NRAS 和 HRAS，三者均参与细胞内的信 号传递。RAS 蛋白在参与细胞信号传导时主要通过结合 GDP 与 GTP 相互转化： RAS 与 GDP 结合时处于失活状态，当 RAS 接收到上游信号并在 SOS 蛋白帮助下 被激活时，转而与 GTP 结合，此时的 RAS 有了磷酸激酶的可以激活下游蛋白， 随后在 GTP 加速水解酶（GAP）作用下重新回到与 GDP 结合的失活态，如此循环 往复以实现其正常的细胞生长增殖调控作用。然而，基因突变的 RAS 会使得循环 失衡、RAS 更多地处于激活态并并持续激活下游通路，从而促进细胞过度增殖成 为肿瘤。目前对于 RAS 突变类型了解较为清晰，三种 RAS 基因中最常见的突变发生在 KRAS 基因中（85%），而 KRAS 的突变中 97%是由于第 12 或第 13 号氨基酸残基发 生突变，其中最主要的是 G12D、G12V、G13D 这三种。此外，不同的肿瘤类型被 不同的 RAS 突变类型驱动，同一突变位点突变成不同的氨基酸对 RAS 的影响也 不同，因此在设计药物时必须要针对不同肿瘤的不同驱动亚型设计特异性药物。