核酸药物行业报告（55页）

核酸药物的研发经历过低谷。核酸药物的研发过程并非一帆风顺，外源的核酸药物想要进 入体内发挥作用需要克服多重阻碍：1）不稳定，且易被体内的核酸酶降解；2）核酸分子 具有免疫原性，会激活人体免疫系统的反应；3）核酸药物分子结构较大，且带有负电荷， 穿透细胞膜的难度较高；4）核酸分子进入细胞后需要从内吞体中逃逸至细胞质中 （endosome escape）。2010 年前后核酸药物因为免疫原性和递送系统的问题屡遭挫折， Novartis 和 Roche 中止了和 Alnylam 的合作，Pfizer 和 Abbott 中止了 RNA 药物的研究项目， 2012 年 EMA 由于肝脏和心血管的副作用拒绝了 Mipomersen 的上市申请，MSD 于 2014 年 将 Sirna 以低于原收购价的价格出售给 Alnylam。 关键技术的突破促进核酸药物的发展。鉴于核酸药物在体内递送过程中遇到的局限，多种 措施被应用以尝试解决上述问题，其中较为重要的是核苷酸的化学修饰和递送系统的应用， 通过对核苷酸进行化学修饰可以提高核酸分子的稳定性并降低其免疫原性，递送系统技术 的发展在使得避免核酸药物被核酸酶降解的同时提升其进入细胞的效率。

关键技术的突破 和持续不断的研究使得核酸药物产业继续蓬勃发展。小分子化药和抗体药物通过与靶点蛋白结合发挥治疗作用，但可成药的靶点蛋白数量有限。 自上世纪 80 年代后，基于靶点的新药研发逐渐展开，并发现了大量的新药；传统的小分子 化药和抗体药物均是通过与靶点蛋白结合而发挥药理作用，靶点蛋白可以是酶、受体、离 子通道等。尽管小分子化药有易生产、可口服给药、药代动力学性质更佳、易通过细胞膜 等优势，但是其研发受到靶点可成药性（druggable，与靶点蛋白是否有合适的口袋结构、 大小、深浅、极性等有关）的限制；据 Nature 2018 的一篇文章报道1，人类基因组编码的 ~20,000 种蛋白质中，仅有 3,000 种是可以成药的，且只有 700 种有相应的药物研发出来（以 小分子化药为主）。