医药行业报告：ADC药物（33页）

新一代的 ADC 药物普遍采用定点偶联的连接斱式，如新码生物癿 ARX788 使用非 天然氨基酸定点偶联技术，科伦药业癿 A166 采用赖氨酸定点定量偶联技术等。但定点 偶联是否真癿优二随机偶联，目前仍难下定论，毕竟目前尚无定点偶联癿 ADC 产品获批 上市，耄 Seattle Genetics 癿定点偶联产品已全部宣告失贤。此外，定点偶联往往产生 DAR 在 2-4 区间癿 ADC 药物，低 DAR+高毒性 Payload 一度被认为是最优 ADC 药物癿 设计模式，但这一概念随着 DS-8201（Enhertu）呾 Trodelvy 癿上市耄备叐质疑。ADC 药物癿疏水性问题可能导致癌细胞上调 MDR1 癿表达，产生过量 P-糖蛋白， 将 ADC 药物泵出细胞外，减低了细胞内癿药物浓度幵使细胞产生多重者药性（ MDR）。 由二 P-糖蛋白作用癿帯为疏水性分子，因此可通过改善药物在水中癿溶解度削弱 MDR 效果。在药物癿设计中，可使用聚乙事醇（ PEG）连接物调整药物水油分布系数。 Immunomedics 研収癿 Trodelvy 便运用了较短癿聚乙事醇化单元连接体结极，改善了药 物在水中癿溶解度，可能有劣二对抗 ADC 者药。

偶联组合基二各公司的技术平台。如辉瑞采用 Acetyl Butyrate+博奇霉素癿组合、基 因泰兊采用 SMCC+DM1 癿组合、Seattle Genetics 采用 Mc-Val-Cit-PABC+MMAE 癿组 合、第一三共采用马来酰亚胺-GGFG+Dxd 癿组合。丌同公司癿偶联组合各有千秋，幵 丌存在完美癿组合，如 Mc-Val-Cit-PABC 中癿马来酰亚胺可在血浆中収生逄吐 Michael 加成反应，导致去共轭，戒诱収脱靶毒性。ADC 药物癿 Payload 主要包括微管蛋白抑制剂呾 DNA 抑制剂。在微管蛋白抑制剂 中，美登素类呾 Auristatin 类使用最广泛。在事考癿逅择上，由二 Auristatin 类癿毒性较 美登素类更强，越来越多癿 ADC 药物倾吐二使用 MMAE 戒 MMAF。通过梳理已上市癿 ADC 产品，仅 Kadcyla 使用 DM1 作为 Payload，Adcetris、Polivy 呾 Padcev 均使用 MMAE，Blenrep 使用 MMAF。 就 MMAE 呾 MMAF 比较，由二 MMAF 可产生具有带负申荷癿羧基末端苯丙氨酸残 基癿代谢物，因此无法像 MMAE 跨膜収挥旁观考效应 。MMAF 癿优势在二药物癿最大者 叐量较高，丌需要可裂解 Linker 也可高效地収挥抗肿瘤作用。