肺癌药物市场：nccn和csco指南，序贯靶向治疗，免疫联合治疗（137页）

中国与欧美在肺癌驱动基因图谱上存在明显差异。在中国，EGFR突变占比50.3%，KRAS突变与ALK突变分别占比6.7%、 4.3%；而相比之下，欧美KRAS占比较大（25.0%）、EGFR突变占比较小（EGFR sensitizing与EGFR other合计29.0%）、 ALK突变略高（7.0%）。EGFR是表皮生长因子受体（HER)家族成员之一，主要由胞外区、跨 膜区以及胞内区酪氨酸酶三部分构成，其与胞外的表皮生长因子（EGF） 结合时会形成二聚体结构从而激活下游的信号通路。  EGFR过度表达，会激活下游信号通路，使得细胞生长无法抑制，肿 瘤细胞增殖、转移等特性得以增强，最终促使肿瘤的发生与进展受体与 配体结合，与EGF、TGFα等配体结合，受体活化后形成二聚体，胞内区 酪氨酸激酶相互磷酸化后，磷酸化的的酪氨酸部位与胞内的信号传导蛋 白结合，形成信号传导蛋白复合物，同时信号传导蛋白被激活。持续活 化的EGFR通路将向肿瘤细胞内传递生长、增殖和抗凋亡信号。下游信 号通路包括Ras-MAPK（促进基因转录、细胞分裂和细胞周期进程）、 PI3K/Akt（抗凋亡通路和新血管生成）、JAK/STAT（细胞增殖和延长细 胞生存）、PLCγ/PKC（细胞分化、凋亡等）等 。 EGFR-TKIs通过抑制胞内络氨酸激酶的磷酸化阻碍下游信号传递。小 分子抑制剂通过与ATP竞争性结合目标，阻断络氨酸激酶与ATP结合， 从而影响下游通路的激活，对肿瘤细胞产生抑制。

EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显 子上。根据核苷酸的变化，EGFR突变可以分为3 类： 1）以19外显子编码的E746到S752的缺失突变为代表； 2）单个核苷酸的替换； 3）插入或重复突变。 在所有的突变类型中，85%-90%为19外显子缺失突变 (19del)以及21外显子L858点突变(L858R)，这两种突变都 会导致酪氨酸激酶域的激活 (与对EGFR-TKI的敏感性有关)， 所以将这两种突变称为EGFR敏感突变。 其余对EGFR-TKI也敏感的不常见突变有19外显子插入突 变、20外显子插入突变A763_Y764insFQEA、L861Q、 G719S和S768I。EGFR基因突变是预测NSCLC患者使用 EGFR-TKIs疗效的重要靶标，针对EGFR基因突变已有多种 靶向药物上市，不同的EGFR突变状态对应不同的靶向药 物选择。

NCCN治疗指南要求患者在接受治疗前进行病理分型检测和分子检测，以确定具体NSCLC的病理类型（鳞癌or非鳞癌） 与基因突变类型；2020V3指南把奥希替尼列为EGFR敏感突变一线用药首选，推荐厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼和达可替尼为其他一线 用药，若治疗中发现T790M耐药突变（占比约60%），则需选择奥希替尼继续治疗，若小分子抑制剂治疗后依旧无效， 则考虑采用免疫抑制剂（首选）或者其他化疗药物治疗。