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肺癌药物市场:nccn和csco指南,序贯靶向治疗,免疫联合治疗(137页)

行业报告下载 2020-07-16 1 管理员

中国与欧美在肺癌驱动基因图谱上存在明显差异。在中国,EGFR突变占比50.3%,KRAS突变与ALK突变分别占比6.7%、 4.3%;而相比之下,欧美KRAS占比较大(25.0%)、EGFR突变占比较小(EGFR sensitizing与EGFR other合计29.0%)、 ALK突变略高(7.0%)。EGFR是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一,主要由胞外区、跨 膜区以及胞内区酪氨酸酶三部分构成,其与胞外的表皮生长因子(EGF) 结合时会形成二聚体结构从而激活下游的信号通路。  EGFR过度表达,会激活下游信号通路,使得细胞生长无法抑制,肿 瘤细胞增殖、转移等特性得以增强,最终促使肿瘤的发生与进展受体与 配体结合,与EGF、TGFα等配体结合,受体活化后形成二聚体,胞内区 酪氨酸激酶相互磷酸化后,磷酸化的的酪氨酸部位与胞内的信号传导蛋 白结合,形成信号传导蛋白复合物,同时信号传导蛋白被激活。持续活 化的EGFR通路将向肿瘤细胞内传递生长、增殖和抗凋亡信号。下游信 号通路包括Ras-MAPK(促进基因转录、细胞分裂和细胞周期进程)、 PI3K/Akt(抗凋亡通路和新血管生成)、JAK/STAT(细胞增殖和延长细 胞生存)、PLCγ/PKC(细胞分化、凋亡等)等 。 EGFR-TKIs通过抑制胞内络氨酸激酶的磷酸化阻碍下游信号传递。小 分子抑制剂通过与ATP竞争性结合目标,阻断络氨酸激酶与ATP结合, 从而影响下游通路的激活,对肿瘤细胞产生抑制。

EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显 子上。根据核苷酸的变化,EGFR突变可以分为3 类: 1)以19外显子编码的E746到S752的缺失突变为代表; 2)单个核苷酸的替换; 3)插入或重复突变。 在所有的突变类型中,85%-90%为19外显子缺失突变 (19del)以及21外显子L858点突变(L858R),这两种突变都 会导致酪氨酸激酶域的激活 (与对EGFR-TKI的敏感性有关), 所以将这两种突变称为EGFR敏感突变。 其余对EGFR-TKI也敏感的不常见突变有19外显子插入突 变、20外显子插入突变A763_Y764insFQEA、L861Q、 G719S和S768I。EGFR基因突变是预测NSCLC患者使用 EGFR-TKIs疗效的重要靶标,针对EGFR基因突变已有多种 靶向药物上市,不同的EGFR突变状态对应不同的靶向药 物选择。

NCCN治疗指南要求患者在接受治疗前进行病理分型检测和分子检测,以确定具体NSCLC的病理类型(鳞癌or非鳞癌) 与基因突变类型;2020V3指南把奥希替尼列为EGFR敏感突变一线用药首选,推荐厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼和达可替尼为其他一线 用药,若治疗中发现T790M耐药突变(占比约60%),则需选择奥希替尼继续治疗,若小分子抑制剂治疗后依旧无效, 则考虑采用免疫抑制剂(首选)或者其他化疗药物治疗。

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