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第三代EGFR-TKI药物行业报告:癌症市场(45页)

行业报告下载 2020-07-16 1 管理员

30%的肺癌患者存在EGFR突变。肿瘤的发生、发展、转移是一个十分复杂的 过程,医学界对癌症的共识是:基因变异与恶性肿瘤的发生、发展密切相关,原癌 基因的激活即基因变异是导致肿瘤发生的原因之一。EGFR在细胞周期中起重要作 用,与细胞生长、增殖、迁移有关。其编码基因是一个原癌基因,在生理状态下不 表达或只是有限的表达,处于非激活状态,不具有致癌性。如果编码该受体的基因 发生突变,将会导致多余的EGFR产生,增强了细胞信号的传导,便容易诱发肿瘤。 EGFR的过度活化与肿瘤生长和分级(包括增殖、血管发生、浸润和转移)的关键 过程有关。相比于其他癌症,EGFR的突变与肺癌的发展相关性更高,根据美国临 床肿瘤学会(ASCO)的统计, EGFR突变在总肺癌人群中占比高达30.6%,远超 其他癌症。

EGFR诱导癌症发生的主要机制可能为:(1)EGFR发生突变引起的结构活 性突变:一般发生在胞外区,极少发生在跨膜区和酪氨酸激酶区;(2)配体产物的 激增:多种肿瘤通过自分泌和旁分泌的方式产生过度的EGF和(或)TGF-α表达, 从而使EGFR信号传导通路过度活化;(3)EGFR自身出现过度表达:原因可能包 括EGFR基因的扩增、EGFR启动子活性的激增、翻译和翻译后修饰的失控等;(4) EGFR的交叉偶联:EGFR与ErbB家族的其他成员相互作用,进而诱导EGFR的酪氨 酸磷酸化而不依赖于配体。 基于其诱导癌症发生的机制,可以通过对EGFR信号的调节来控制肿瘤的恶变 及不良预后,主要有以下几个策略:(1)针对EGFR配体的单克隆抗体药物;(2) 针对EGFR酪氨酸激酶结合区的抑制剂;(3)抑制EGFR返回细胞膜;(4)通过反 义寡聚核苷酸抑制EGFR的合成。

FDA于2005年撤回批准。不过吉非替尼对10%左 右的病人有着较好的疗效,这些患者的共同特点是其体内均存在EGFR的突变情况。 2009年,IPASS以EGFR激酶抑制剂作为一线用药对EGFR突变病人进行随机临床III 期实验中,证明了激酶抑制剂相比其他一线化疗药对晚期EGFR突变的非小细胞肺 癌患者有更好的效果。这一实验结果奠定了EGFR-TKI用于EGFR突变阳性的非小细 胞肺癌患者一线治疗的基础。 19号外显子的缺失Del19及21号外显子的L858R突变是EGFR主要突变形式, 占全部突变的84.6%,大部EGFR-TKI的研究都是针对这两种经典突变。EGFR的基 因组包含28个外显子,其中具有编码酪氨酸激酶功能的外显子位于18到24号,超过 90%的与肺癌相关的EGFR突变发生在外显子19到21号上。外显子19是与肺癌相关 的突变频率最高的,可占总突变的45%。

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