小核酸药物技术发展现状与趋势报告（57页）

行业报告下载 2020年11月16日 07:09 管理员

目前小核酸药物已有多款药物获批，并且在商业上取得了一定的成功。成功的代表药物是 ASO 药物 Nusinersen，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)，截至 2019 年底，其累计销售额为 47 亿美元；另外，目前批准的两种 siRNA 药物 Patisiran 和 Givosiran 也都取得了极好的销售额，Patisiran 在 2019 年上市的第一年销售额已超过 1.5 亿美元。反义寡核苷酸（ASO）分子量较小（〜18–30 个核苷酸），是合成的单链核酸聚合物，可用于通过多种机制调节基因表达。ASO 调控基因表达的途径有三种：第一种是，ASO 与 mRNA 结合后，形成空间位阻，使 mRNA 不能再进入核糖体进行蛋白质翻译，使得这种 mRNA 所携带的基因信息表达下调。第二种是 ASO 通过碱基互补配对，与靶标 mRNA 结合后，招募 RNA 酶 H 将 mRNA 降解，同样使得基因表达下调。第三种途径比较特殊，主要是针对 pre-mRNA 在形成 mRNA 的过程中， ASO 结合于 Pre-mRNA 的某个外显子区域，使得这段外显子被剪切掉，在最后生成的 mRNA 中不包含这段外显子，而剩下的部分仍能生成一种能够发挥原本功能的蛋白。siRNA 是在体内由双链 RNA（dsRNA）在 Dicer 酶的剪切作用下形成的具有约 21 个碱基长度的小 RNA 分子。

其发挥作用的主要过程是具有一定结构的 siRNA 在 Dicer 的帮助下（可以经过或不经过 Dicer 酶的剪切）与 AGO2 等结合，构成 siRNA 诱导沉默复合体（siRNA-induced silencing complex，siRISC），siRISC 中的 siRNA 经 AGO2 作用分解成两条单链，正义链被释放出去，反义链则留在 siRISC 中。仅含反义链的 siRISC 被激活，在反义链的引导下通过碱基互补配对原则与靶基因结合，进而诱导靶基因的沉默。沉默发生后，靶基因被释放，使得 siRISC 能与另一个靶基因结合，开始诱导新一轮的基因沉默。对于 ASO 药物，目前 ASO 药物全球研发尚处行业发展期，由于行业进入门槛较高，全球实验室阶段后的项目不足 300 个，其治疗领域主要集中于肿瘤、神经与肌肉疾病。就行业集中度而言，头部公司 Ionis、Sarepta、WAVElife 等公司均有较长时间的积淀，行业集中度相对较高。这主要是因为 ASO 药物体积相对较小、亲水性较低，有一定的通过胞饮直接进入细胞的能力，行业早期大多采用对 ASO 直接化学修饰（降低递送效率以换取更简单的成药性）的方式进行药物改造，因而更容易使得早期进入行业的企业形成专利。但是，近年来随着新型递送系统的出现以及单纯化学修饰的 ASO 递送效率仍难以让人满意，一批以递送技术为切入点的生物医药企业正在进入 ASO 领域。