ADC抗体偶联药物行业报告：商业化浪潮将至（37页）

行业报告下载 2020年12月28日 06:19 管理员

ADC(Antibody-drug conjugates)即抗体偶联药物，是指将有生物活性的小分子药物通过连接子连接单克隆抗体，从而精准定位肿瘤细胞释放高效细胞毒性。相较于其他化疗药物，ADC 药物通过抗原抗体特异性结合的方式大大提高了给药特异性，抗体与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合，诱发胞吞作用，使抗体连同其上连接的细胞毒小分子进入细胞，随后经过溶酶体降解，小分子药物释放进入细胞并通过 DNA 插入或抑制微管合成等方式诱导细胞凋亡。ADC 药物作为单克隆抗体和小分子药物的集合体，有非常好的靶向肿瘤杀伤效果，其不仅具备单抗药物的靶向、特效的优点，也有小分子药物对肿瘤细胞极高的杀伤能力。但由于 ADC 药物的抗体部分相较于小分子药物更容易降解，且静脉注射的给药方式决定了 ADC 药物在全身血液中分布广泛，因此 ADC 药物在到达肿瘤病灶前的代谢情况会部分影响毒副作用情况。ADC 药物的概念由来已久，最早在 1913 年由 Paul Ehrlich 首次提出，但过往受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题， ADC 行业发展坎坷，后续科学家们就如何合成 ADC 药物、提高安全性、降低脱靶性和毒副作用进行了多年试验和不断迭代，因此直到近几年 ADC 药物才迎来快速发展。

ADC 共经历了三代技术变革，治疗窗口得到较大改善。第一代 ADC 的小分子毒性不够强，ADC 不够稳定，大多以失败告终；第二代药物采用毒性更强大的小分子，克服了第一代效力不足的弱点，并对抗体进行了优化，但仍采用传统化学方式偶联，抗体偶联比（DAR）均一性差(0-8 个甚至更高)且接头稳定性不佳，容易在血液中裂解造成严重毒副作用，目前共有两个第二代 ADC 药物获批上市；第三代 ADC 药物的诞生主要得益于定点偶联技术的发展，如 ThioBridge 技术、非天然氨基酸偶联、酶促偶联等，定点偶联技术解决了抗体欧联比（DAR）均一性差的老问题，使得药物在体内分布、代谢和排泄等复杂问题变得简单，此外一些新型的毒性小分子如 PBD、SN-38 等也被逐渐用于偶联抗体，ADC 药物迎来大发展。ADC 药物经过多年发展终于迈向收获期，精确制导的“魔法子弹”威力凸显。首先随着 ADC 技术的迭代和成熟，ADC 治疗窗口变大，越来越多已上市或在研的 ADC 药物展现出的临床数据非常优异，尤其在过往难治肿瘤或者肿瘤末线治疗方面仍有明显疗效：如阿斯利康 2019 年上市的 Enhertu 在晚期 HER2 阳性转移性乳腺癌方面的应用（DESTINY-Breast01 研究）；Immunomedics 的 Trodelvy 在治疗三阴性乳腺癌方面的突破。