创新药研发报告：小核酸药物（47页）

错误转录翻译的蛋白质是导致疾病的原因之一。中心法则是 Francis Crick 于 1957年提出的，阐明了遗传信息在细胞内生物 大分子间转移的基本法则：DNA 分子中的遗传信息转录到 RNA 分子中，再由 RNA 翻译生成体内各种蛋白质，蛋白质的主 要功能是作为生物体的结构成分和调节新陈代谢活动，从而维持机体正常功能。而 DNA 的突变或转录翻译的错误将产生非 正常功能的蛋白质，从而可能导致疾病。靶向蛋白质的药物存在显著局限性。具有由于非正常功能蛋白会通过错误信号传导或影响细胞代谢等方式导致疾病，因此目 前主流的小分子和大分子药物均是通过靶向结合致病蛋白，调节其蛋白质功能，从而实现治疗疾病的目的，这类靶点蛋白包 括激酶、受体、抗原等。尽管部分小分子和抗体药物已经在临床中获得较好疗效，并且具有易生产、给药方便、稳定、精准 等优势，然而，这种靶向蛋白质的治疗方式存在局限性： 可成药的蛋白质靶点选择较少。蛋白只占了基因组信息的极少部分，人类的基因组中，仅 1.5%的序列编码了蛋白质， 其中和疾病相关的蛋白只占 10-15%，

而在这些疾病相关的致病蛋白中，超过 80%的蛋白质不能被目前常规的小分子及 大分子药物所靶向，属于不可成药蛋白，因此药物靶点的选择范围较窄； 多数靶点仍然处于尚未发现的状态。目前全球已批准的药物仅可以与由 0.05%的基因组所编码的约 700 种蛋白质相互 作用，仍然存在较多难以开发和覆盖的靶点，需要多次试验反复验证，尚未满足临床需求；  需要考虑蛋白质三维结构，设计较复杂。小分子药物主要通过靶向蛋白质结合口袋发挥作用，然而蛋白质并非静态结 构，在体内发挥作用时可能会发生变构，进一步加大药物开发难度，因此早期药物开发和筛选过程复杂； 应用范围受到结合位点限制。抗体药物的结合位点主要在于细胞膜表面蛋白质或细胞外，其应用受到一定限制；  需要反复用药甚至还会复发。这类药物不直接调节蛋白浓度，主要调节蛋白质功能，例如抑制/促进信号传导及催化蛋 白活性等，仅起到“治标”作用，存在需要长期高频用药或复发的风险。