重组XVII型胶原蛋白白皮书（86页）

近年来，胰腺癌的发病率呈明显上升趋势，全球胰腺癌新发病 例数从2018年45.9万增长到2022年52.4万。预计到2025年全球 胰腺癌新发病例数将增长至57.0万，到2030年全球胰腺癌新发 病例数预计达到65.5万。 免疫组化显像表明，成熟的I型半桥粒（COL17+整合素α6β4； HD-1）存在于人类胰腺导管上皮细胞（Pancreatic ductal epithelium）中，随后在胰腺癌发生过程中被分解[70] 。HD-1 分解的部分过程是磷酸肌酸3-激酶（Phosphoinositide 3- kinase）诱导基质金属蛋白酶9（matrix-metalloprotease 9, MMP-9），而MMP-9可裂解COL17，并使得整合素α6β4促进 细胞迁移和侵袭。COL17在结直肠癌（Colorectal Cancer）进展中的作用已得 到广泛研究。在结直肠癌样本中发现全长COL17的过度表达和 基因COL17A1的mRNA水平升高[71] 。COL17的过度表达与较 高 的 TNM 分期相关 （ TNM 肿瘤分期： Tumor, Node, Metastasis (TNM) staging classification；TNM分期系统是 目前国际上通用的肿瘤分期系统，也是临床上对恶性肿瘤进行 分期的标准方法。通常分期越高意味着肿瘤进展程度越高。）， 并与浸润性生长模式、肿瘤出芽、转移和生存率降低相关。在 体外，鼠的COL17过度表达促进了结肠癌细胞通过Matrigel的 侵袭性（Matrigel invasion assays,肿瘤细胞侵袭实验）。 COL17A1基因表达是通过PP2A-S727STAT3介导的途径实现 上调的 。

在结直肠癌转移中抑制该信号通路可阻止悬浮存活、 球体形成、肿瘤发生和转移，从而加强了COL17作为结直肠癌 患者重要预后因素的作用。在肺癌样本的细胞中，基质环境中COL17的表达升高，并且与 转移潜力增加相关[73] 。微阵列分析揭示了球状培养物中COL17 的上调和mRNA水平的升高，证明了COL17在维持肺癌等干 细胞间基质转化和转移能力中的重要性[74] 。COL17脱落的胞外 结构域可能具有稳定层粘连蛋白332（laminin-332）的功能， 进而导致FAK/AKT/GSK3β信号通路的激活，最终导致泛素化 降解过程的抑制，从而促进表皮间质转变。此信号通路的阻断 可以降低了体内肺转移的转移潜力。在贴壁培养的A549肺腺 癌细胞系中，诱导COL17过度表达也得到了类似的结果。在这 些细胞中，COL17-层粘连蛋332（laminin-332）复合物通路 诱导FAK/AKT/GSK3β/β-catenin通路，导致Oct4-HK2激活 并诱导肺癌干细胞（CSC，lung cancer stem cells）样特征 [75] 。这些特征包括球体形成、多能性标记表达、致瘤潜能、转 移以及对CSC存活和维持至关重要的CSC代谢过程的重编程。 值得注意的是，COL17蛋白、Oct4和HK2的增加与较差的预 后有关。另一项研究分析了支气管肺泡上皮细胞中同时缺乏 Mob1A和Mob1B的小鼠的肺肿瘤发生情况，肺腺癌是由支气 管肺泡干细胞（Bronchioalveolar stem cells, BASCs）引起 的。缺乏Mob1A/1B的成年小鼠肺上皮细胞中COL17A1基因 的mRNA水平下降，从而抑制了肿瘤的发生[76] 。