第三代EGFR-TKI药物行业报告：癌症市场（45页）

行业报告下载 2020年07月16日 06:55 管理员

30%的肺癌患者存在EGFR突变。肿瘤的发生、发展、转移是一个十分复杂的过程，医学界对癌症的共识是：基因变异与恶性肿瘤的发生、发展密切相关，原癌基因的激活即基因变异是导致肿瘤发生的原因之一。EGFR在细胞周期中起重要作用，与细胞生长、增殖、迁移有关。其编码基因是一个原癌基因，在生理状态下不表达或只是有限的表达，处于非激活状态，不具有致癌性。如果编码该受体的基因发生突变，将会导致多余的EGFR产生，增强了细胞信号的传导，便容易诱发肿瘤。 EGFR的过度活化与肿瘤生长和分级（包括增殖、血管发生、浸润和转移）的关键过程有关。相比于其他癌症，EGFR的突变与肺癌的发展相关性更高，根据美国临床肿瘤学会（ASCO）的统计， EGFR突变在总肺癌人群中占比高达30.6%，远超其他癌症。

EGFR诱导癌症发生的主要机制可能为：（1）EGFR发生突变引起的结构活性突变：一般发生在胞外区，极少发生在跨膜区和酪氨酸激酶区；（2）配体产物的激增：多种肿瘤通过自分泌和旁分泌的方式产生过度的EGF和（或）TGF-α表达，从而使EGFR信号传导通路过度活化；（3）EGFR自身出现过度表达：原因可能包括EGFR基因的扩增、EGFR启动子活性的激增、翻译和翻译后修饰的失控等；（4） EGFR的交叉偶联：EGFR与ErbB家族的其他成员相互作用，进而诱导EGFR的酪氨酸磷酸化而不依赖于配体。基于其诱导癌症发生的机制，可以通过对EGFR信号的调节来控制肿瘤的恶变及不良预后，主要有以下几个策略：（1）针对EGFR配体的单克隆抗体药物；（2）针对EGFR酪氨酸激酶结合区的抑制剂；（3）抑制EGFR返回细胞膜；（4）通过反义寡聚核苷酸抑制EGFR的合成。

FDA于2005年撤回批准。不过吉非替尼对10%左右的病人有着较好的疗效，这些患者的共同特点是其体内均存在EGFR的突变情况。 2009年，IPASS以EGFR激酶抑制剂作为一线用药对EGFR突变病人进行随机临床III 期实验中，证明了激酶抑制剂相比其他一线化疗药对晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者有更好的效果。这一实验结果奠定了EGFR-TKI用于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者一线治疗的基础。 19号外显子的缺失Del19及21号外显子的L858R突变是EGFR主要突变形式，占全部突变的84.6%，大部EGFR-TKI的研究都是针对这两种经典突变。EGFR的基因组包含28个外显子，其中具有编码酪氨酸激酶功能的外显子位于18到24号，超过 90%的与肺癌相关的EGFR突变发生在外显子19到21号上。外显子19是与肺癌相关的突变频率最高的，可占总突变的45%。