小核酸药物行业报告：siRNA、miRNA、piRNA、反义核酸 ASO（40页）

行业报告下载 2020-09-09 1 管理员

小核酸药物具有显著的优势，尤其是在研发成功率上达到了突破性的变革，且生产放大工艺相对容易。除了前文所述的优势，小核酸药物在生产上也相对单独较低，小核酸的合成相对简单，递送系统如脂质体 LNP 工艺相对成熟，容易在工业化级别放大。值得注意的是，小核酸药物在研发成功率上具有划时代的优势。以 siRNA 领域领先公司 Alnylam 为例，Alnylam 公司的研发项目从 1 期临床进展到 3 期临床试验结果积极的成功率达到 54.6%，远远高于新药开发的行业平均值。这是因为所有的研发项目都基于人类遗传学验证过的靶点，而且生物标志物的使用是所有研究项目的一部分。一旦克服毒副作用和递送手段方面的挑战，成功开发 RNAi 疗法反而变得相对简单。届时，限制 RNAi 疗法开发的因素将变为如何找到合适的靶点。

小核酸药物有望在 2025 年前创造 100 亿美金市场，并在未来二十年内保持持续高速发展。目前已经小核酸药物已有多款药物获批，并且在商业上取得了一定的成功。成功的代表药物是 ASO 药物 Nusinersen，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)，截至 2019 年底，其累计销售额为 47 亿美元；另外，目前批准的两种 siRNA 药物 Patisiran 和 Givosiran 也都取得了极好的销售额，Patisiran 在 2019 年上市的第一年销售额已超过 1.5 亿美元。

由于 RNA 病毒入侵、基因组中反向重复序列转录、转座子转录、自退火转录或实验转染等原因，使得细胞中出现内源性或外源性的 dsRNA，核酸内切酶 Dicer 识别 dsRNA，并将其剪切成长度为 21-25 nt、5′端含有一个磷酸基团、3′端含有一个羟基并且突出 2 nt 的 siRNA。siRNA 的这一结构对于 RNAi 是必要的，缺乏 5′ 端磷酸化的 siRNA 或平端 siRNA 无论在细胞内外都无法启动 RNAi。具有一定结构的 siRNA 随后在 Dicer 的帮助下与 AGO2 等结合，构成 siRNA 诱导沉默复合体（siRNA-induced silencing complex，siRISC），siRISC 中的 siRNA 经 AGO2 作用分解成两条单链，正义链被释放出去，反义链则留在 siRISC 中。仅含反义链的 siRISC 被激活，在反义链的引导下通过碱基互补配对原则与靶基因结合。