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基因治疗行业报告(32页)

行业报告下载 2020年11月06日 06:40 4 管理员

2017 年 Kymriah、Yescarta 接连被 FDA 批准上市,开启了 CAR-T 治疗元年。CAR-T 细胞开创性地将可识别 TAA(肿瘤相关抗原)的单链可变区(scFv)通过铰链区 与 TCR-CD3 复合物中的 CD3ζ信号转导区域结合(第二代、第三代在此基础上还 结合了一个或多个共刺激信号域)。因此 CAR-T 细胞可以绕过通过肿瘤表面 MHC 类分子递呈的抗原、直接识别肿瘤表面特异性抗原而被激活,从而克服了肿瘤细 胞通过下调 MHC 类分子表达而造成的免疫逃逸作用。通过改造 scFv 区域,可以 使 CAR-T 细胞靶向不同的 TAA,目前已上市的三款 CAR-T 产品均靶向 CD19 分子, 此外,BCMA、CD22、CD30 等也是备受关注的抗原靶点。尽管 CAR-T 疗法在血液瘤领域表现出了优秀的临床获益,但是它仍然存在许多短 板,例如对于实体瘤效果不佳、生产成本高、生产速度慢、引发细胞因子风暴等。 因此,对于替代或补充疗法(如 TCR-T、CAR-NK、CAR-巨噬细胞等)的研究也在 如火如荼地进行中,相信过继性免疫细胞疗法在 CAR-T 之后还会持续带给我们更 多惊喜。

通过 DNA 重组技术将治疗基因重组到质粒中,并将包含治疗基因的质粒转染到 病毒载体中(目前已上市三款产品使用慢病毒或 AAV 载体),纯化后的病毒悬浮 液注射到患者体内后病毒感染患者细胞,在胞内表达患者自身缺失基因的功能性 拷贝,并产生相应功能性蛋白,从而达到治疗目的。因此该方法只适用于致病原 因是缺乏某种基因的功能性拷贝,长期安全性还有待验证。经典的 ASOs 通常是由化学合成的、长度在 12-30nt 的寡核苷酸单链。由于单链 RNA 稳定性较差,因此 ASOs 中以反义 DNA 药物为主。反义 DNA 通过碱基互补配 对原则与目标 mRNA 结合形成 RNA-DNA 异源双链,从而阻遏其翻译或招募 RNase  H1 降解目标 mRNA。 (2)miRNA 和 siRNA miRNA 和 siRNA 均为双链 RNA(dsRNA),主要是通过 RNAi(RNA 干扰)机制发挥作 用。RNAi 是指由 20-30nt 的 sncRNA 结合到目标 mRNA 上使其降解或者翻译受阻从 而在翻译水平上抑制目标基因的表达。 具体过程为:dsRNA(double stranded RNA)或 shRNA(short hairpin RNA)在 Dicer 核酸内 切酶作用下被剪切成为 21-25nt 的 siRNA 双链或 22nt 的 miRNA 双链,随之与 AGO 蛋白结合形成 RNA 诱导沉默复合体(RISC),正义链被释放或降解,仅含反义链的 RISC 被激活,通过碱基互补配对原则与目标 mRNA 结合,将其剪切或抑制其翻译。

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