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多肽合成工艺及产业链报告:减肥适应症扩容行业(26页)

行业报告下载 2023年07月20日 08:27 管理员

多肽化学合成及生物合成对比:收率及成本方面,根据公开专利及文献,1)在百克级实验室合成中,以司美格鲁肽为例:液 相合成粗肽总收率可达50%,纯度超60%(未纯化前),固相法总收率在35%左右,纯度在50%左右(未纯化前),通常液相 法在纯度和收率方面略优于固相法,但商业应用中仅适用于合成短肽;发酵法(先通过菌体取得司美格鲁肽前体,再经合成修 饰得到产物)收率约为3-4g API/kg菌体。上述收率及纯度根据具体技术手段不同亦会发生变化。2)工业生产端看,以36个氨 基酸的恩夫韦肽为例,目前百公斤级商业大规模合成依然以固相合成为主,粗肽总收率约为30%,纯度约为75%,且工业端可 通过采用溶剂回收和再循环方法降低合成成本。多种改造策略使GLP-1受体激动剂的作用时间大大延长。由于天然结构的GLP-1半衰期极短,需频繁给药,造成使用 上的不便,因此多种针对延长半衰期的改造策略被开发出来,包括关键位点氨基酸置换修饰、连接脂肪酸侧链、抗体 偶联、白蛋白修饰等。 贝那鲁肽与天然GLP-1完全同源,效果短暂。

贝那鲁肽由上海仁会生物开发,并于2016年12月成功在国内上市,用 于成人2型糖尿病患者控制血糖。贝那鲁肽通过基因工程技术获得,其活性成份的氨基酸序列与人体内GLP-1完全相 同,同样易受到体内DPP-4的攻击而迅速失活,因此使用贝那鲁肽需要每日三次进行皮下注射,患者顺应性较差。 利拉鲁肽在天然GLP-1的基础上改造而来,需每天一次给药。针对天然CLP-1在体内易被酶降解的问题,诺和诺德 将GLP-1的27位赖氨酸(Lys)残基用精氨酸(Arg)取代,并在肽链上修饰了十六碳脂肪酸侧链(C16),使得修 饰后的多肽具有较高化学稳定性,不易被二肽基肽酶-4降解,因此,利拉鲁肽的体内半衰期较长,达12-14小时, 仅需每日一次皮下注射,顺应性好于贝那鲁肽。 司美格鲁肽在利拉鲁肽的基础上改造而来,需每周一次给药。将利拉鲁肽第8位的丙氨酸残基(Ala)被稀有氨基酸 α-氨基丁酸(Aib)取代,可以抵抗酶的切割;将利拉鲁肽的十六碳脂肪酸侧链(C16)替换成具有一个游离羧基的 十八碳脂肪二酸侧链(C18),可提高对GLP-1受体的亲和力和血浆蛋白结合力,极大延长了药物半衰期,仅需每周 进行一次皮下注射。

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