ADC药物研究报告：重磅药物呼之欲出（36页）

DS-8201的结构为由曲妥珠单抗通过马来酰亚胺甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)肽与拓扑异构酶1抑制剂DXd连接，拓 扑异构酶I抑制剂可诱导肿瘤细胞的双链DNA断裂和凋亡。DS-8201每一个单抗分子上连接了8个DXd，DAR高达8，且分子的 均一性更高，而T-DM1的DAR仅为3-4。 目前DS-8201有多个临床研究在进行之中，其中三线治疗HER2高表达/低表达乳腺癌/三阴乳腺癌、二线治疗HER2高表达 乳腺癌的临床试验已经进入临床III期。在乳腺癌领域，DS-8021将继续通过7项临床研究拓展在新辅助治疗/辅助治疗/一线治 疗中的应用。此外，DS-8201还将继续拓展在胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等适应症。目前DS-8201已经有两项临床试验 在国内登记注册，适应症分别为HER2低表达/阳性乳腺癌。

第一三共于2018年6月在ASCO上披露了DS-8201临床I期研究(NCT02564900)的结果。该项临床研究分 为剂量爬坡和剂量拓展两个阶段，共计纳入241例HER2阳性实体瘤患者，其中218名可评估患者中接受了 5.4mg/kg和6.4 mg/kg两个剂量的治疗，包括104名接受过T-DM1治疗的HER2高表达乳腺癌患者(IHC3+ or  IHC 2+/ISH+)、33名HER2低表达乳腺癌患者（IHC2+/ISH−, IHC1+/ISH−）、44名接受过曲妥珠单抗HER2阳 性胃癌和37名其他HER2阳性癌症患者（主要是非小细胞肺癌和膀胱癌）。其中有86.3％的受试者在≥1次基 线扫描出现肿瘤缩小，整体ORR为49.3%。HER2阳性乳腺癌ORR最高，为54.5%； HER2低表达乳腺癌ORR为 50%，效果良好，主要是由于DS-8201具有“旁观者效应”，可以杀伤HER2低表达的肿瘤细胞。HER2阳性胃癌 /其他癌症ORR分别为43.2%和38.7%。第一三共于2018年12月在SABCS上进一步披露了乳腺癌亚组数据。 HER2阳性高表达乳腺癌的中位缓解持续时间（Median Duration of Response，mDoR）为20.7个月，ORR为 59.5%(95% CI 49.7, 68.7)

2019年12月第一三共在《The new england journal of medicine》上发布了DS-8201治疗HER2高表达乳腺癌的临 床II期研究数据。该项研究为单臂试验，入组的为此前接受过T-DM1治疗的无法切除或转移性乳腺癌患者（即DS- 8201作为3L及以后疗法），患者平均接受过6种以上治疗，主要为免疫组化(IHC) 3+或FISH阳性（即患者为HER2高表 达）。该研究分为两个部分，第一部分确认DS-8201的推荐剂量，第二部分评价疗效和安全性，主要临床终点为ORR， 次要临床终点为疾病控制率(DCR，disease control rate)、临床受益率（clinical-benefit rate）、应答持续时间 （duration of response）、无进展生存期（progression-free survival）和安全性等。 临床结果显示：184名此前平均经历过6次治疗的患者接受了剂量为5.4mg/kg的DS-8201的后续治疗，应答率 （response to therapy）为60.9%（112/184，95% Cl 53.4-68.0）,其中6%为完全缓解（CR, complete response）、 54.9%为部分缓解（PR, partial response）；中位应答持续时间（median response duration）为14.8个月（95%  CI,13.8-16.9）；中位无进展生存期（mPFS）为16.4个月。安全性方面，99.5%的患者在治疗期间经历了一次不良反 应事件，在这些患者中，57.1%出现了三级及以上不良反应。最常见的3级及以上不良反应为中性粒细胞计数减少 (20.7%)，贫血(8.7%)，恶心(7.6%)，白血球计数下降(6.5%)，淋巴细胞计数下降(6.5%)，疲劳(6.0%)等，13.6%的患者会发 生肺间质病变。其中不良事件导致用药中断65例(35.3%)，减少剂量43例 (23.4%)，28例(15.2%)停药。