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ADC药物研究报告:重磅药物呼之欲出(36页)

行业报告下载 2020-01-10 36 管理员

DS-8201的结构为由曲妥珠单抗通过马来酰亚胺甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)肽与拓扑异构酶1抑制剂DXd连接,拓 扑异构酶I抑制剂可诱导肿瘤细胞的双链DNA断裂和凋亡。DS-8201每一个单抗分子上连接了8个DXd,DAR高达8,且分子的 均一性更高,而T-DM1的DAR仅为3-4。 目前DS-8201有多个临床研究在进行之中,其中三线治疗HER2高表达/低表达乳腺癌/三阴乳腺癌、二线治疗HER2高表达 乳腺癌的临床试验已经进入临床III期。在乳腺癌领域,DS-8021将继续通过7项临床研究拓展在新辅助治疗/辅助治疗/一线治 疗中的应用。此外,DS-8201还将继续拓展在胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等适应症。目前DS-8201已经有两项临床试验 在国内登记注册,适应症分别为HER2低表达/阳性乳腺癌。

第一三共于2018年6月在ASCO上披露了DS-8201临床I期研究(NCT02564900)的结果。该项临床研究分 为剂量爬坡和剂量拓展两个阶段,共计纳入241例HER2阳性实体瘤患者,其中218名可评估患者中接受了 5.4mg/kg和6.4 mg/kg两个剂量的治疗,包括104名接受过T-DM1治疗的HER2高表达乳腺癌患者(IHC3+ or  IHC 2+/ISH+)、33名HER2低表达乳腺癌患者(IHC2+/ISH−, IHC1+/ISH−)、44名接受过曲妥珠单抗HER2阳 性胃癌和37名其他HER2阳性癌症患者(主要是非小细胞肺癌和膀胱癌)。其中有86.3%的受试者在≥1次基 线扫描出现肿瘤缩小,整体ORR为49.3%。HER2阳性乳腺癌ORR最高,为54.5%; HER2低表达乳腺癌ORR为 50%,效果良好,主要是由于DS-8201具有“旁观者效应”,可以杀伤HER2低表达的肿瘤细胞。HER2阳性胃癌 /其他癌症ORR分别为43.2%和38.7%。第一三共于2018年12月在SABCS上进一步披露了乳腺癌亚组数据。 HER2阳性高表达乳腺癌的中位缓解持续时间(Median Duration of Response,mDoR)为20.7个月,ORR为 59.5%(95% CI 49.7, 68.7)

2019年12月第一三共在《The new england journal of medicine》上发布了DS-8201治疗HER2高表达乳腺癌的临 床II期研究数据。该项研究为单臂试验,入组的为此前接受过T-DM1治疗的无法切除或转移性乳腺癌患者(即DS- 8201作为3L及以后疗法),患者平均接受过6种以上治疗,主要为免疫组化(IHC) 3+或FISH阳性(即患者为HER2高表 达)。该研究分为两个部分,第一部分确认DS-8201的推荐剂量,第二部分评价疗效和安全性,主要临床终点为ORR, 次要临床终点为疾病控制率(DCR,disease control rate)、临床受益率(clinical-benefit rate)、应答持续时间 (duration of response)、无进展生存期(progression-free survival)和安全性等。 临床结果显示:184名此前平均经历过6次治疗的患者接受了剂量为5.4mg/kg的DS-8201的后续治疗,应答率 (response to therapy)为60.9%(112/184,95% Cl 53.4-68.0),其中6%为完全缓解(CR, complete response)、 54.9%为部分缓解(PR, partial response);中位应答持续时间(median response duration)为14.8个月(95%  CI,13.8-16.9);中位无进展生存期(mPFS)为16.4个月。安全性方面,99.5%的患者在治疗期间经历了一次不良反 应事件,在这些患者中,57.1%出现了三级及以上不良反应。最常见的3级及以上不良反应为中性粒细胞计数减少 (20.7%),贫血(8.7%),恶心(7.6%),白血球计数下降(6.5%),淋巴细胞计数下降(6.5%),疲劳(6.0%)等,13.6%的患者会发 生肺间质病变。其中不良事件导致用药中断65例(35.3%),减少剂量43例 (23.4%),28例(15.2%)停药。

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