新冠病毒肺炎疫苗研究报告：研发进展（13页）

在 MERS-CoV、SARS-CoV 中，病毒囊膜上的刺突蛋白（S）负责结合宿 主细胞表面特异性受体，决定病毒入侵宿主的能力及组织特异性，是开发 预防及治疗冠状病毒引发疾病的药物或疫苗的重要靶向物。由于 SARSCoV 和 MERS-CoV 在分类学和结构上的相似性，这两种病毒的新疫苗开 发过程在很大程度上是相似的。 根据我们不完全统计，全球至少有 4 个 SARS 疫苗进入临床阶段，包括灭 活疫苗、重组蛋白疫苗和 DNA 疫苗。但由于 SARS-CoV 并没有再次大爆 发、临床病人招募困难等原因，处于临床阶段的项目未能继续开展。目前还没有 MERS 疫苗获批，全球有至少 6 种 MERS 疫苗进入临床试验， 腺病毒载体疫苗 BVRS-GamVac 和 DNA 疫苗 GLS-5300 进度最快，处于 临床Ⅱ期。其他很多 MERS 疫苗仍处于临床前阶段。目前开发 MERSCoV 疫苗的方法主要是基于过去 20 年开发 SARS-CoV 疫苗的经验，包括 病毒载体疫苗、DNA 疫苗、亚单位疫苗、灭活疫苗和减毒活疫苗。 病毒载体疫苗是研发 MERS-CoV 疫苗最流行的方法之一，但目前还没有已 经上市的疫苗。进入临床阶段的 6 种候选疫苗中有 5 种是病毒载体疫苗。 该方法将 MERS-CoV 的全长 S 蛋白或 S1 蛋白的编码基因重组到腺病毒上， 能成功诱机体产生对 MERS-CoV 特异性抗体反应。

病毒载体疫苗是指以病毒作为载体，用基因工程技术将外源保护性抗原基 因插入到病毒基因组内并转染细胞获得重组病毒，获得的重组病毒能在机 体内表达目的蛋白，并诱导产生相应抗体。目前全球 SARS-CoV-2 候选疫苗中，病毒载体疫苗得研发进度仅次于核酸 疫苗，根据《纽约邮报》报道，美国 Greffex 公司 2 月 20 日宣布已完成腺 病毒载体疫苗的研发，将开展动物试验。 在埃博拉疫苗和 MERS-CoV 疫苗中，病毒载体疫苗都是最流行的研发方法。 尤其是埃博拉疫苗中，已获批的 ERVEBO（MSD）和重组埃博拉病毒病疫 苗（康希诺 Ad5-EBOV）都是腺病毒载体疫苗。 核酸疫苗开发：开发迅速，商业化可靠性有待验证。 1993 年，Wolff 等注意到给小鼠直接肌肉注射纯化的 RNA 或 DNA 重组表 达载体，可使载体上的基因在局部肌细胞内表达，这种表达可持续数月甚 至持续终生。 核酸疫苗分为质粒 DNA 疫苗和 mRNA 疫苗，是将编码某种抗原蛋白的外 源基因（DNA 或 RNA）直接导入动物体细胞内，并通过宿主细胞的表达 系统合成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答。 其中 mRNA 疫苗保持了 DNA 疫苗能够表达胞内抗原的优点，同时克服了 其免疫原性低、可能产生抗载体的非特异性免疫的缺点，且无需进入细胞 核，且没有整合到宿主 DNA 的风险，能被正常细胞降解，安全性有优势。 mRNA 生产周期短，制备简单，mRNA 易复制可以形成量产，在变异性高 的病毒疫苗领域有不可代替的优势。但 mRNA 疫苗也需要解决易降解、稳 定性差啊、递送系统开发较难等问题。