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新型药物筛选研发平台研究报告:小分子药物研发(64页)

行业报告下载 2020-07-28 1 管理员

利用化合物降解靶向蛋白的方法。Raymond. Deshaies等人在2001年最早提出了 PROTAC的概念,并成功设计并合成了第一批PROTAC双功能分子用于降解甲硫 氨酰氨肽酶2。细胞内通过泛素化蛋白酶体途径来清除需要被降解的特异蛋白。这个过程就像是 细胞将不用的文件(异常蛋白质)交给秘书(E3酶)盖上作废章(泛素化),扔 到碎纸机里(蛋白酶体)。该技术能够使靶点从“不可成药性” 变成“可成药性”。大多数小分子药物或单抗 需要结合酶的活性位点来发挥作用,但是对于那些无酶功能的蛋白,尤其那些缺 乏酶活性或者表面缺乏成药位点的蛋白,却是无能为力的,然而,人类细胞中 80%以上的蛋白缺乏这样的位点,而PROTAC分子却可以捕获这些蛋白,并将其 快速降解清除。

由于PROTAC是三部分组成的类似哑铃形分子,其水溶性、口服生物 利用度、代谢稳定性、透膜性、合成难度和成本、PK/PD等,依然是 需要逐一克服的难题。 数据来源:丁香园,兴业证券经济与金融研究院整理 (2)有效形成三元复合物的同时有效激活降解系统 PROTAC发挥药效必须与靶蛋白和E3酶形成有效的三元复合物,而此 过程对PROTAC来说,如何控制浓度以避免药物分子与靶蛋白和E3酶 分别形成二元复合物(hook effect),以及充分考虑靶蛋白与E3酶接 触区域的电荷排斥和立体结构排斥,显得非常重要。而当 三元复合物形成后,能否有效降解,还需要与去泛素化酶以及靶蛋白重合成作斗争,直到达成一定程度的平衡。 (3)脱靶毒性及其检测,尤其长期毒性和生殖毒性 积累E3连接酶的天然底物可能有不良毒性。此外研究表明,度胺类药物(沙利度胺、来那度胺、泊马度胺)能靶向E3酶CRBN, 因此针对PROTAC的设计经常直接使用度胺类的骨架。沙利度胺具有较强毒性,尤其生殖毒性,因此对于度胺类骨架的PROTAC 的毒性评价会更加全面。

Fragment-based drug discovery,FBDD,是先导化合物发现的主流方法之一。它利用核磁共振技术 (NMR)、表面等离子共振技术(SPR)、X-射线单晶衍射(X-ray)以及热迁移分析(TSAs) 等方法筛选 出与靶蛋白有弱相互作用的小分子片段,之后基于其结构信息对活性片段进行优化,进而得到更 高活性的先导化合物进行新药的研发。

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