新型药物筛选研发平台研究报告：小分子药物研发（64页）

利用化合物降解靶向蛋白的方法。Raymond. Deshaies等人在2001年最早提出了 PROTAC的概念，并成功设计并合成了第一批PROTAC双功能分子用于降解甲硫 氨酰氨肽酶2。细胞内通过泛素化蛋白酶体途径来清除需要被降解的特异蛋白。这个过程就像是 细胞将不用的文件（异常蛋白质）交给秘书（E3酶）盖上作废章（泛素化），扔 到碎纸机里（蛋白酶体）。该技术能够使靶点从“不可成药性” 变成“可成药性”。大多数小分子药物或单抗 需要结合酶的活性位点来发挥作用，但是对于那些无酶功能的蛋白，尤其那些缺 乏酶活性或者表面缺乏成药位点的蛋白，却是无能为力的，然而，人类细胞中 80%以上的蛋白缺乏这样的位点，而PROTAC分子却可以捕获这些蛋白，并将其 快速降解清除。

由于PROTAC是三部分组成的类似哑铃形分子，其水溶性、口服生物 利用度、代谢稳定性、透膜性、合成难度和成本、PK/PD等，依然是 需要逐一克服的难题。 数据来源：丁香园，兴业证券经济与金融研究院整理 （2）有效形成三元复合物的同时有效激活降解系统 PROTAC发挥药效必须与靶蛋白和E3酶形成有效的三元复合物，而此 过程对PROTAC来说，如何控制浓度以避免药物分子与靶蛋白和E3酶 分别形成二元复合物（hook effect），以及充分考虑靶蛋白与E3酶接 触区域的电荷排斥和立体结构排斥，显得非常重要。而当 三元复合物形成后，能否有效降解，还需要与去泛素化酶以及靶蛋白重合成作斗争，直到达成一定程度的平衡。 （3）脱靶毒性及其检测，尤其长期毒性和生殖毒性 积累E3连接酶的天然底物可能有不良毒性。此外研究表明，度胺类药物（沙利度胺、来那度胺、泊马度胺）能靶向E3酶CRBN， 因此针对PROTAC的设计经常直接使用度胺类的骨架。沙利度胺具有较强毒性，尤其生殖毒性，因此对于度胺类骨架的PROTAC 的毒性评价会更加全面。

Fragment-based drug discovery，FBDD，是先导化合物发现的主流方法之一。它利用核磁共振技术 (NMR)、表面等离子共振技术(SPR)、X-射线单晶衍射(X-ray)以及热迁移分析(TSAs) 等方法筛选 出与靶蛋白有弱相互作用的小分子片段，之后基于其结构信息对活性片段进行优化，进而得到更 高活性的先导化合物进行新药的研发。