疫苗行业报告：拓展全新药物形态，mRNA技术大有可为（94页）

行业报告下载 2021年12月01日 06:52 管理员

目前，mRNA三巨头的LNP技术都来自“3A”（Arbutus、Acuitas和Arcturus）的直接或二次授权。Acuitas于2012年得到 Arbutus授权，后二次授权给Moderna，2016年Arbutus对Acuitas展开诉讼并于2018年达成和解，Acuitas不再使用和对外授权所涉LNP专利，同年Moderna发起针对Arbutus的069专利（US8058069）在内的三项专利诉讼，2020年美国专利复审委员会（PTAB）维持069专利有效。现阶段LNP依然是mRNA成药的最关键因素，企业研发布局也大多集中在高通量筛选阳离子脂质，除非对脂质设计进行革新，否则很难突破专利壁垒。mRNA-LNP的制剂工艺在实验室（microfluid）和工业生产（T-junction mixing）场景相似，其基本原理均为溶解在乙醇中的脂类与溶解在水相中的mRNA溶液快速混合后，在压强和pH值变化中mRNA分子和可电离脂质自组装形成纳米颗粒。在这一过程中可以通过控制水相和脂相流速、mRNA与脂类比例、PEG-lipid含量等条件从而改变终产物的形态和大小。RNA作为一类全新药物形态的设想始于1990s，最初的十余年里，mRNA被认为过于不稳定且高纯度体外合成成本高昂，大企业大多浅尝辄止（Merck短暂评估mRNA流感疫苗后转投DNA疫苗和其他载体介导的递送系统）。随着序列优化、分子修饰、体外RNA合成、递送系统和脂质体封装等关键技术逐步突破，以两款新冠mRNA疫苗获批为标志，mRNA药物正式走向台前。

同时，围绕着这些关键技术也形成了相应的专利和工艺技术壁垒。传统疫苗依靠细胞培养（鸡胚或哺乳动物细胞），研发和生产过程复杂，通常可长达数月；mRNA疫苗根据病毒序列设计优化，由 DNA模板体外合成，研发和生产更快，例如Moderna的新冠mRNA疫苗从获得病毒到生产出临床样品仅需42天，经过优化后 Pfizer/BioNTech的生产流程可以控制在一周以内。免疫原性更强 mRNA疫苗在人体自身细胞内直接表达抗原蛋白，胞内和分泌蛋白分别通过组织相容性抗原复合物（MHC）I型和II型分子呈递，同时激活CD8+和CD4+T细胞，通过激活细胞毒性T细胞分泌细胞因子、B细胞产生中和抗体以及激活吞噬细胞等方式清除病原体。同时， mRNA和LNP脂类也能通过“自佐剂”效应进一步增强免疫原性，从而提升疫苗的保护效力。肿瘤免疫疗法（IO，Immune Oncology）主要通过抗体（免疫检查点PD-(L)1/CTLA-4）或细胞治疗（CAR-T）实现免疫检查点抑制剂（CPI，Checkpoint Inhibitor）：检查点抑制剂单药的应答率偏低（只在抗原表位数量高的肿瘤如 Melanoma有效率较高），部分患者难以受益，需要联用其他疗法加强对肿瘤的识别/杀伤能力 CAR-T等细胞疗法：识别/杀伤能力强，但会被肿瘤微环境抑制，导致T细胞增殖/治疗能力下降（e.g.BioNTech的 CARVac平台）；肿瘤细胞在突变作用下肿瘤抗原完全消失或低水平表达，产生免疫逃逸（BioNTech的NEOSTIM平台）。