多肽行业报告：多功能GLP-1药物（30页）

在多肽研究不断深入的同时，多肽药物的人工合成复杂性也随之提升： 首先体现在肽链长度的增加上。1980-1989年，几乎所有进入临床试验的多肽药物肽链长度都在10个氨基酸以内，之后几十年多肽药物氨基酸数 量逐步提升，2010年以来进入临床阶段的多肽药物氨基酸平均数已达到20个，有30个品种由超过30个氨基酸构成（占比约25%），这种变化主 要是因为更多受长链复杂多肽作用的受体被发现，长肽链多肽药物能够针对更广泛的对特定受体产生药物活性，具有高特异性和高亲和力。 多肽化学修饰技术应用日益广泛。近几十年来，研发人员通过使用脂肪酸、聚乙二醇等化学结构对多肽进行偶联修饰，进一步克服多肽药物稳 定性和膜渗透性较差等缺陷，同时提高了受体亲和性。

自2010年以来，有30%进入临床阶段的多肽药物经过不同程度偶联修饰。肽链长度的增 加和结构的复杂导致多肽药物规模化生产过程中面临缩合难度加大、衍生杂质含量提高等问题，对多肽合成工艺水平提出了更高要求。经过几十年的发展，目前多肽合成主要包括生物合成法和化学合成法，同时随着生物工程技术的发展，以合成生物学发展起来的新一代发酵技术和 以绿色工业为代表的酶催化技术也逐步被应用于多肽的合成。  生物合成法可分为天然提取法、酶解法、发酵法、基因重组法等，其中以基因重组法为主，在所有生产方法中占比约20%。主要适用于较长肽 链（>30个氨基酸）的合成，具有生产成本低，定向表达强，生产规模大的优点，但工艺开发周期较长，粗产品收率较低且纯化较为复杂，诺 和诺德原研司美格鲁肽的主链就由生物合成法制备。 化学合成法可分为液相合成法和固相合成法，两者主要的区别源于是否使用固相载体，固相合成法是目前多肽合成的主流方法。固相合成法适 用于中长肽链（10-50个氨基酸）的合成，具有粗产品收率和纯度高，研发周期短等优点，但生产成本一般相对较高且生产规模相对受限。