基因治疗行业研究报告：我国基因治疗行业多适应症治疗显示潜力（42页）

截⾄2019年9⽉，在ClinicalTrials.gov上注册了190项以AAV为载体的基因治疗临床试验。 • 2016年-2019年临床以AAV为载体的基因治疗试验数量增长迅猛，从不⾜10个增加到了接近45个。 • 临床试验中所⽤最多的是基于AAV2⾎清型载体，但是新的⾎清型如AAV8、AAV9、AAV10也在不断被⽤于临床试验。 • 以AAV为载体的基因治疗主要靶向眼、肝、肌⾁和脑部，其中尤以靶向眼部疾病的临床试验数量为多；⼤多进⾏I/II期 临床试验以加速研发进程。LVs为RNA病毒，是逆转录病毒的亚型，能够在被转导的细胞中逆 转录为DNA，并整合⾄宿主基因组。维持⽣存的基本基因包括gag、 pol和env基因；gag编码结构蛋⽩，pol编码逆转录酶和整合酶，env 编码病毒包膜糖蛋⽩。 • 作为基因治疗载体可以容纳⾼达10kb⼤⼩的基因，是转染肿瘤细胞 的优良载体；免疫原性低，⼏乎不引起细胞免疫和体液免疫反应； • 可有效地感染神经元细胞、肝细胞、⼼肌细胞、肿瘤细胞、内⽪细 胞、⼲细胞等多种类型的细胞。 • 是当前基因治疗研究的重要病毒载体之⼀，也是⽬前⼤多数造⾎⼲ 细胞基因增补的⾸选⼯具（⽐如⽤于治疗肾上腺脑⽩质营养不良）。 递送机制： • LV与靶细胞融合； • 释放出装载的基因，并表达出逆转录酶、整合酶等相关蛋⽩，构建 整合复合物； • 整合复合物转移到细胞核，并将⽬标基因整合到靶细胞基因组上。

⽬标基因转录、翻译，实现预定⽣物学功能。基因治疗作⽤于中⼼法则的上游（DNA或mRNA），理论上只要是蛋⽩质异常导致的疾病都可通过基因治疗的途径获益，但⽬前阶段 来看，基因治疗主要还是适应于以下疾病： 获批基因治疗药物适应症 • 遗传性疾病：对多基因进⾏同步编辑的技术尚未发展成熟，所以基 因治疗药物的主要应⽤领域还是单基因遗传病，镰⼑状贫⾎、⾎友 病、地中海贫⾎、脊肌萎缩症等⾎液病和罕见病。在获批药物中有 36.36%的药物⽤于治疗单基因遗传病。⽐如FDA于2019年5⽉批准 的Zolgensma，⽣物本质为搭载正常SMN基因的腺相关病毒，通过 静脉注射给药，即可使患⼉的运动神经元SMN蛋⽩表达增强，从⽽ 提⾼脊髓性肌萎缩症患者的⽣存率。 • 恶性肿瘤：治疗原理包括基因失活、免疫调节、导⼊⾃杀基因，使 肿瘤细胞裂解或凋亡。例如2003年由CFDA批准上市的 （Gendicine®/今⼜⽣®），其⽣物本质就是携带有野⽣型p53基因的 重组复制缺陷型⼈5型腺病毒，通过瘤内注射到达肿瘤细胞，可表达 抑癌基因p53，刺激机体产⽣特异性抗肿瘤免疫反应，上调多种抗癌 基因和下调多种癌基因活性，特异地引起肿瘤细胞程序性死亡，从 ⽽杀伤肿瘤。 • ⼼⾎管疾病：通过引⼊促⾎管⽣成因⼦的基因，提⾼促⽣成因⼦表 达，促进新⽣⾎管形成，以增加缺⾎组织的⾎流量。其中2011年在 俄罗斯获批的Neovasculgen便是质粒包裹的VEGF基因，在外周神经 内注射以治疗肢体缺⾎。 • 其他疾病：基因治疗也被尝试⽤于传染性疾病、神经系统疾病、炎 症性疾病的治疗。